Tanulmány a GSK2256294 egyszeri adagjainak biztonságosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikájának és farmakodinámiájának felmérésére egészséges önkénteseknél, valamint a GSK2256294 egyszeri és ismételt dózisainál felnőtt, közepesen elhízott dohányosoknál

Bevételi kritériumok:

• Alkalmas kanülálásra és megfelelő vénás hozzáféréssel.
• 12 elvezetésű EKG klinikailag szignifikáns eltérés nélkül, a vizsgáló megítélése szerint, és EKG-k QTcF (a QT intervallumot Fridericia képletével korrigáltuk) <=450 milliszekundum (msec), amelyet három párhuzamos EKG átlaga határoz meg.
• Egészséges, amelyet egy felelős és tapasztalt orvos állapított meg, orvosi értékelés alapján, beleértve a kórelőzményt, fizikális vizsgálatot, laboratóriumi vizsgálatokat és szívellenőrzést. A vizsgált populáció referenciatartományán kívül eső klinikai eltérésekkel vagy laboratóriumi paraméterekkel rendelkező alany csak akkor vehetők fel, ha a vizsgáló egyetért azzal, hogy a lelet valószínűleg nem vezet további kockázati tényezőket, és nem zavarja a vizsgálati eljárásokat. Az orvosi monitorral való konzultáció szükséges.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT), alkalikus foszfatáz és bilirubin <=1,5x a normálérték felső határa (ULN) (az izolált bilirubin > 1,5xULN elfogadható, ha a bilirubin frakcionált és a direkt bilirubin <35%).
• Férfi 18 és 55 év közötti, a beleegyezés aláírásakor.
• A férfi alanyoknak bele kell egyezniük a jóváhagyott fogamzásgátlási módszerek valamelyikének használatába. Ezt a kritériumot a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadásától az utánkövetési látogatásig be kell tartani.
• Képes írásos beleegyezés megadására, amely magában foglalja a hozzájárulási űrlapon felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.
• Csak az 1. kohorsz esetén: az alanyok vérnyomásának (BP) <=130/80-nak kell lennie; testtömeg >=60 kilogramm (kg) és testtömeg-index (BMI) a 19–25 kilogramm/m² (kg/m2) tartományban (beleértve); Az alanyoknak nemdohányzóknak kell lenniük, ami ebben a vizsgálatban úgy definiálható, hogy életük során legalább 100 cigarettát vagy évi 1 doboznál kevesebbet szívtak el.
• Csak a 2–4. kohorsz esetén: Az alanyoknak a szűrővizsgálatot megelőző 12 hónapban dohányozniuk kell. A dohányzás definíciója szerint több mint 10 cigaretta/nap legalább az előző 1 évben, és több mint 5 csomag éves múltra tekint vissza. [csomagévek száma = (napi cigaretták száma/20) x elszívott évek száma]; testtömeg >=60 kg és BMI a 28-35 kg/m2 tartományban (beleértve); és BP <=140/90.
• Csak a 3. és 4. kohorsz: Tapintható brachialis artéria a nem domináns és/vagy domináns kezekben, a klinikus által a szűrés során értékelt módon.

Kizárási kritériumok:

• Olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében karcinóma szerepel.
• Azok a résztvevők, akiknek korábban vasovagális eseményei voltak, bármilyen fájdalmas inger hatására, pl. vénapunkció, vagy vérfóbiája van.
• Jelenlegi vagy krónikus májbetegség, vagy ismert máj- vagy eperendszeri rendellenességek (a Gilbert-szindróma vagy a tünetmentes epekő kivételével).
• Jelentős szív-, tüdő-, anyagcsere-, vese-, gasztrointesztinális vagy egyéb olyan állapotok, amelyek a vizsgáló és/vagy a GlaxoSmithKline (GSK) orvosi monitor véleménye szerint elfogadhatatlan kockázatnak teszik ki az alanyt a vizsgálat résztvevőjeként. Asztmás vagy cukorbetegek kizárva.
• Pozitív a vizsgálat előtti Hepatitis B felületi antigén vagy pozitív Hepatitis C antitest a szűréskor.
• Pozitív vizsgálat előtti drog/alkohol szűrés.
• Pozitív HIV antitest teszt.
• A rendszeres alkoholfogyasztás a kórtörténetben a vizsgálatot követő 6 hónapon belül, mint 21 egységnél nagyobb átlagos heti bevitelt határoztak meg férfiaknál. Egy egység 8 g alkoholnak felel meg: fél korsó (~240 ml) sör, 1 pohár (125 ml) bor vagy 1 (25 ml) szeszes ital.
• Az alany részt vett egy klinikai vizsgálatban, és a jelenlegi vizsgálatban az első adagolási napot megelőzően a következő időtartamon belül kapott vizsgálati készítményt: 30 nap, 5 felezési idő vagy kétszerese a vizsgált készítmény biológiai hatásának ( amelyik hosszabb).
• Több mint négy új kémiai entitásnak való kitettség az első adagolási napot megelőző 12 hónapon belül.
• Vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszerek, beleértve a vitaminokat, gyógynövény- és étrend-kiegészítőket (beleértve az orbáncfüvet is) 7 napon belül (vagy 14 napon belül, ha a gyógyszer potenciális enziminduktor) vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati gyógyszer első adagjára, kivéve, ha a Vizsgáló vagy a GSK Medical Monitor véleménye szerint a gyógyszer nem zavarja a vizsgálati eljárásokat és nem veszélyezteti az alany biztonságát. A GSK Medical Monitor eseti alapon mérlegelhet egyéb egyidejű gyógyszeres kezelést is.
• Bármely vizsgálati gyógyszerrel és provokáló szerrel, vagy azok összetevőivel szembeni érzékenység anamnézisében, vagy olyan gyógyszer- vagy egyéb allergia anamnézisében, amely a vizsgáló vagy a GSK Medical Monitor véleménye szerint ellenjavallt a részvételükön.
• Ha a vizsgálatban való részvétel 500 ml-t meghaladó mennyiségű vért vagy vérkészítményt eredményezne 56 napon belül.
• Csak a 2-4 fős csoportok számára: Dohányzók, akiknek a reggeli ébredés után 30 percen belül cigarettára van szükségük, vagy nem tudnak tartózkodni a dohányzástól körülbelül 5 órán keresztül; vagy tüneti asztmában szenvedő alanyok, akik rendszeres inhalációs vagy orális szteroidokat és hörgőtágítókat igényelnek; vagy olyan alanyok, akik jelenleg sztatinokat szednek, vagy a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 3 hónapon belül sztatinokat szedtek.
• Csak a 3. és 4. kohorsz esetén: Azok az alanyok, akik nem tudnak mozdulatlanul feküdni az alkar vizsgálat idejére (legfeljebb 3 óráig).