Um estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica de doses únicas de GSK2256294 em voluntários saudáveis ​​e doses únicas e repetidas de GSK2256294 em fumantes adultos moderadamente obesos

Critério de inclusão:

• Adequado para canulação e com acesso venoso adequado.
• ECG de 12 derivações sem qualquer anormalidade clinicamente significativa, conforme julgado pelo investigador, e ECGs QTcF (o intervalo QT foi corrigido usando a fórmula de Fridericia) <= 450 milissegundos (mseg) determinado pela média de ECGs triplicados.
• Saudável conforme determinado por um médico responsável e experiente, com base em uma avaliação médica incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e monitoramento cardíaco. Um indivíduo com uma anormalidade clínica ou parâmetro laboratorial fora do intervalo de referência para a população em estudo pode ser incluído apenas se o investigador concordar que é improvável que o achado introduza fatores de risco adicionais e não interfira nos procedimentos do estudo. É necessária a consulta com o monitor médico.
• Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina e bilirrubina <=1,5xlimite superior do normal (LSN) (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%).
• Homem entre 18 e 55 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um dos métodos contraceptivos aprovados. Este critério deve ser seguido desde o momento da primeira dose da medicação do estudo até a visita de acompanhamento.
• Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento.
• Somente para a Coorte 1: os indivíduos devem ter pressão arterial (PA) <=130/80; peso corporal >=60 quilogramas (kg) e índice de massa corporal (IMC) na faixa de 19 a 25 quilograma/metro quadrado (kg/m^2) (inclusive); os indivíduos devem ser não fumantes, o que para este estudo é definido como tendo fumado <100 cigarros ou <1 maço por ano em sua vida.
• Somente para as Coortes 2 a 4: os indivíduos devem ter fumado no período de 12 meses anterior à visita de triagem. Tabagismo é definido como >=10 cigarros/dia por pelo menos 1 ano anterior e história de >5 maços por ano. [número de maços anos = (número de cigarros por dia/20) x número de anos fumados]; ter peso corporal >=60 kg e IMC na faixa de 28 a 35 kg/m^2 (inclusive); e PA <=140/90.
• Coortes 3 e 4 apenas: Artéria braquial palpável nas mãos não dominantes e/ou dominantes, conforme avaliado por um clínico na triagem.

Critério de exclusão:

• Indivíduos com qualquer história de carcinoma.
• Participantes que tiveram eventos vasovagais anteriores secundários a qualquer estímulo doloroso, por ex. punção venosa ou tem fobia de sangue.
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
• Condições cardíacas, pulmonares, metabólicas, renais, gastrointestinais ou outras condições significativas que, na opinião do investigador e/ou do monitor médico da GlaxoSmithKline (GSK), colocam o indivíduo em risco inaceitável como participante deste estudo. Pacientes com asma ou diabetes são excluídos.
• Um antígeno de superfície de hepatite B pré-estudo positivo ou anticorpo de hepatite C positivo na triagem.
• Uma triagem positiva de drogas/álcool pré-estudo.
• Um teste positivo para o anticorpo do HIV.
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo definido como uma ingestão semanal média de > 21 unidades para homens. Uma unidade equivale a 8 g de álcool: meio litro (~240 mL) de cerveja, 1 copo (125 mL) de vinho ou 1 medida (25 mL) de destilado.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
• Exposição a mais de quatro novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.
• O uso de medicamentos prescritos ou não prescritos, incluindo vitaminas, ervas e suplementos dietéticos (incluindo Erva de São João) dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes à primeira dose da medicação do estudo, a menos que, na opinião do investigador ou do monitor médico da GSK, a medicação não interfira nos procedimentos do estudo ou comprometa a segurança do sujeito. Outra medicação concomitante pode ser considerada caso a caso pelo GSK Medical Monitor.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo e agentes de desafio, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamentos ou outra alergia que, na opinião do investigador ou do GSK Medical Monitor, contra-indica sua participação.
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em um período de 56 dias.
• Apenas para Coortes 2 a 4: Fumantes que precisam fumar um cigarro 30 minutos depois de acordar pela manhã ou não conseguem se abster de fumar por aproximadamente 5 horas; ou indivíduos com asma sintomática que requerem esteróides inalados ou orais e broncodilatadores; ou indivíduos que estão atualmente em estatinas ou que estiveram em estatinas dentro de 3 meses antes da primeira dose da medicação do estudo.
• Apenas para as Coortes 3 e 4: Indivíduos que não conseguem ficar parados durante o estudo do antebraço (até 3 horas).