Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Einzeldosen von GSK2256294 bei gesunden Freiwilligen und Einzel- und Wiederholungsdosen von GSK2256294 bei erwachsenen männlichen, mäßig fettleibigen Rauchern

Einschlusskriterien:

• Geeignet für die Kanülierung und mit ausreichendem venösen Zugang.
• 12-Kanal-EKG ohne klinisch signifikante Abnormalität nach Beurteilung durch den Prüfer und EKG-QTcF (QT-Intervall wurde mit der Formel von Fridericia korrigiert) <= 450 Millisekunden (ms), bestimmt durch den Durchschnitt von dreifachen EKGs.
• Gesund, wie von einem verantwortungsbewussten und erfahrenen Arzt auf der Grundlage einer medizinischen Untersuchung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung festgestellt. Ein Proband mit einer klinischen Anomalie oder einem Laborparameter außerhalb des Referenzbereichs für die untersuchte Population kann nur dann eingeschlossen werden, wenn der Prüfer zustimmt, dass der Befund wahrscheinlich keine zusätzlichen Risikofaktoren mit sich bringt und die Studienabläufe nicht beeinträchtigt. Eine Rücksprache mit dem medizinischen Monitor ist erforderlich.
• Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT), alkalische Phosphatase und Bilirubin <=1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (isoliertes Bilirubin >1,5xULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 %).
• Männlich zwischen 18 und 55 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Männliche Probanden müssen der Anwendung einer der zugelassenen Verhütungsmethoden zustimmen. Dieses Kriterium muss vom Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum Nachuntersuchungsbesuch eingehalten werden.
• Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.
• Nur für Kohorte 1: Die Probanden sollten einen Blutdruck (BP) <= 130/80 haben; Körpergewicht >=60 Kilogramm (kg) und Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 19 bis 25 Kilogramm/Quadratmeter (kg/m^2) (einschließlich); Die Probanden sollten Nichtraucher sein, was für diese Studie definiert ist, wenn sie in ihrem Leben <100 Zigaretten oder <1 Packung pro Jahr geraucht haben.
• Nur für Kohorten 2 bis 4: Die Probanden müssen in den 12 Monaten vor dem Screening-Besuch geraucht haben. Als Raucher gelten mindestens im letzten Jahr mindestens 10 Zigaretten pro Tag und eine Rauchergeschichte von mehr als 5 Packungen pro Jahr. [Anzahl der Packungsjahre = (Anzahl der Zigaretten pro Tag/20) x Anzahl der gerauchten Jahre]; mit einem Körpergewicht >=60 kg und einem BMI im Bereich von 28 bis 35 kg/m² (einschließlich); und Blutdruck <= 140/90.
• Nur Kohorten 3 und 4: Tastbare Arteria brachialis in den nicht dominanten und/oder dominanten Händen, wie von einem Arzt beim Screening beurteilt.

Ausschlusskriterien:

• Probanden mit einer Vorgeschichte eines Karzinoms.
• Teilnehmer, bei denen in der Vergangenheit vasovagale Ereignisse als Folge eines schmerzhaften Reizes aufgetreten sind, z. B. Sie haben eine Venenpunktion oder leiden unter einer Blutphobie.
• Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Erhebliche Herz-, Lungen-, Stoffwechsel-, Nieren-, Magen-Darm- oder andere Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes und/oder des medizinischen Monitors von GlaxoSmithKline (GSK) den Probanden als Teilnehmer an dieser Studie einem inakzeptablen Risiko aussetzen. Patienten mit Asthma oder Diabetes sind ausgeschlossen.
• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen vor der Studie oder ein positiver Hepatitis-C-Antikörper beim Screening.
• Ein positives Drogen-/Alkohol-Screening vor der Studie.
• Ein positiver Test auf HIV-Antikörper.
• Anamnese regelmäßiger Alkoholkonsum innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von >21 Einheiten für Männer. Eine Einheit entspricht 8 g Alkohol: ein halbes Pint (~240 ml) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Stoffen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Dosierungstag.
• Die Einnahme von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, einschließlich Vitaminen, Kräutern und Nahrungsergänzungsmitteln (einschließlich Johanniskraut), innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Arzneimittel ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) zuvor auf die erste Dosis der Studienmedikation, es sei denn, nach Meinung des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors von GSK beeinträchtigt das Medikament nicht die Studienabläufe oder gefährdet die Sicherheit des Probanden. Andere Begleitmedikamente können vom GSK Medical Monitor im Einzelfall in Betracht gezogen werden.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente und Provokationswirkstoffe oder deren Bestandteile oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder von GSK Medical Monitor eine Kontraindikation für die Teilnahme darstellen.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb eines Zeitraums von 56 Tagen zu einer Spende von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten führen würde.
• Nur für Kohorten 2 bis 4: Raucher, die innerhalb von 30 Minuten nach dem Aufwachen morgens eine Zigarette benötigen oder etwa 5 Stunden lang nicht auf das Rauchen verzichten können; oder Personen mit symptomatischem Asthma, die regelmäßig inhalative oder orale Steroide und Bronchodilatatoren benötigen; oder Probanden, die derzeit Statine einnehmen oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienmedikation Statine eingenommen haben.
• Nur für Kohorten 3 und 4: Probanden, die während der Dauer der Unterarmstudie (bis zu 3 Stunden) nicht still liegen können.