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Une étude de phase Ib/II de LEE011 en association avec MEK162 chez des patients atteints de mélanome mutant NRAS

23 novembre 2020 mis à jour par: Pfizer

Une étude de phase Ib/II, multicentrique, ouverte, de LEE011 en association avec MEK162 chez des patients adultes atteints de mélanome mutant NRAS

Dans la phase Ib, l'objectif principal est d'établir la dose maximale tolérée (DMT)(s)/la dose recommandée de phase II (RP2D) et le calendrier de l'association LEE011 et MEK162 administrée par voie orale. Une fois le(s) MTD/RP2D déterminé(s) pour chaque schéma testé, des patients supplémentaires seront enrôlés dans la phase II de l'étude au RP2D selon le schéma choisi afin d'évaluer l'activité anti-tumorale de l'association en plus à une évaluation continue de la sécurité.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

102

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Essen, Allemagne, 45147
        • Pfizer Investigative Site 1050
      • Gera, Allemagne, 07548
        • Pfizer Investigative Site 1053
      • Hannover, Allemagne, 30625
        • Pfizer Investigative Site 1052
      • Muenchen, Allemagne, 80336
        • Pfizer Investigative Site 1051
  • Australie
    • New South Wales
      • North Sydney, New South Wales, Australie, 2060
        • Pfizer Investigative Site 1003
      • Westmead, New South Wales, Australie, 2145
        • Pfizer Investigative Site 1002
    • Victoria
      • East Melbourne, Victoria, Australie
        • Pfizer Investigator Site 1001
  • Italie
      • Napoli, Italie, 80131
        • Pfizer Investigative Site 1101
  • Pays-Bas
      • Nijmegen, Pays-Bas, 6525 GA
        • Pfizer Investigative Site 1150
    • The Netherlands
      • Utrecht, The Netherlands, Pays-Bas, 3508 GA
        • Pfizer Investigative Site 1151
  • États-Unis
    • California
      • San Francisco, California, États-Unis, 94120-7999
        • California Pacific Medical Center Onc Dept
      • San Francisco, California, États-Unis, 94101
        • University of California, Dept of Oncology
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, États-Unis, 48201
        • Karmanos Cancer Institute Dept of Oncology
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10032
        • Columbia University Medical Center- New York Presbyterian Onc Dept.
      • New York, New York, États-Unis, 10021
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center Dept Oncology
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, États-Unis, 37232
        • Vanderbilt University Medical Center SC - Dept of Oncology .
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030-4009
        • University of Texas/MD Anderson Cancer Center Dept of Onc.

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
  • Les patients inscrits en phase Ib peuvent être inscrits avec une maladie évaluable uniquement. Les patients inscrits à l'expansion de phase II doivent avoir au moins une lésion mesurable telle que définie par les critères RECIST 1.1 pour les tumeurs solides.

  • Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate, telle que définie par le paramètre suivant

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    2. Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL.
    3. Plaquettes ≥ 75 x 109/L sans transfusions dans les 21 jours précédant le 1er traitement.
    4. TP/INR et aPTT ≤ 1,5 LSN.
    5. Créatinine sérique ≤ 1,5 LSN.
    6. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN).
    7. AST et ALT ≤ 3 x LSN, sauf chez les patients présentant une atteinte tumorale du foie qui doivent avoir AST et ALT ≤ 5 x LSN.

Critère d'exclusion:

  • Présence de métastases cérébrales détectées par IRM ou CT avec i.v. contraste du cerveau lors du dépistage.
  • Hypertension artérielle non contrôlée malgré un traitement médical

  • Fonction cardiaque altérée ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

    1. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par balayage d'acquisition multiple (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO).
    2. Syndrome du QT long congénital ou antécédents familiaux de mort cardiaque subite inattendue.
    3. QTcF corrigé avec la formule de Frederica ou de Bazett QTcB > 450 ms pour les hommes et > 470 ms pour les femmes sur l'ECG de dépistage.
    4. Angine de poitrine ≤ 3 mois avant le début du médicament à l'étude
    5. Infarctus aigu du myocarde ≤ 3 mois avant le début du médicament à l'étude
    6. Bradycardie au repos cliniquement significative
    7. Antécédents ou présence de tachyarythmie ventriculaire
    8. Fibrillation auriculaire instable (réponse ventriculaire > 100 bpm)
    9. Bloc de branche gauche complet
    10. Bloc de branche droit et hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire)
    11. Utilisation obligatoire d'un stimulateur cardiaque ou d'un défibrillateur automatique implantable
    12. Toute autre maladie cardiaque cliniquement significative
  • Patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des agents connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QTc chez l'homme.
  • Patients atteints de troubles neuromusculaires associés à une CK élevée (par exemple, myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale) ou à des taux de CK de base élevés (≥ Grade 2)
  • Les patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des agents qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 et qui ont une fenêtre thérapeutique étroite.
  • Les patients atteints de conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées qui pourraient compromettre la participation à l'étude (c.-à-d. diabète sucré non contrôlé, maladie pulmonaire cliniquement significative, trouble neurologique cliniquement significatif, infection active ou non contrôlée).
  • Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou facteurs de risque actuels d'OVR (par ex. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité).

D'autres critères d'inclusion/exclusion liés au protocole peuvent s'appliquer.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Phase Ib

La phase Ib est la partie d'escalade de dose où des cohortes successives de 3 à 6 patients nouvellement recrutés reçoivent diverses paires de doses en tenant compte de la recommandation d'un BLRM adaptatif incorporant le principe EWOC jusqu'à ce que MTD(s)/RP2D soit défini. Si plusieurs schémas posologiques alternatifs sont explorés en parallèle, l'affectation des patients se déroulera de manière alternée. Environ 40 patients devraient être traités au cours de la phase Ib de l'étude.

Schéma posologique 1 : MEK162 administré par voie orale deux fois par jour selon un schéma posologique continu. LEE011 administré par voie orale une fois par jour pendant 21 jours suivi d'une pause d'une semaine (cycle de 28 jours).

Schéma posologique 2 : MEK162 administré par voie orale deux fois par jour et LEE011 administré par voie orale une fois par jour pendant 3 semaines suivi d'une pause d'une semaine (cycle de 28 jours).

Schéma posologique 3 : MEK162 administré par voie orale deux fois par jour et LEE011 administré une fois par jour pendant 2 semaines suivi d'une pause d'une semaine (cycle de 21 jours).
Médicament: LEE011
LEE011 sera administré par voie orale une fois par jour
Médicament: MEK162
MEK162 sera administré par voie orale deux fois par jour
Expérimental: Phase II

La partie Phase II commencera une fois que la ou les MTD/RP2D auront été déterminées dans la Phase Ib afin d'évaluer l'activité antitumorale de la combinaison LEE011 et MEK162. Les patients inscrits dans la phase II de l'étude doivent avoir une maladie mesurable. Environ 40 patients seront traités dans cette partie.

La partie Phase II débutera au RP2D selon le calendrier choisi afin d'évaluer l'activité antitumorale de l'association LEE011 et MEK162.
Médicament: LEE011
LEE011 sera administré par voie orale une fois par jour
Médicament: MEK162
MEK162 sera administré par voie orale deux fois par jour

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de toxicités limitant la dose (phase Ib)
Délai: 28 premiers jours de traitement
Pour estimer les doses maximales tolérées (DMT) et/ou identifier le RP2D et le calendrier de la combinaison LEE011 et MEK162. Une toxicité limitant la dose (DLT) a été définie comme un EI ou une valeur de laboratoire anormale cliniquement significative évaluée comme non liée à la maladie, à la progression de la maladie, à une maladie intercurrente ou à des médicaments concomitants survenus au cours du premier cycle de traitement par le ribociclib et le binimetinib.
28 premiers jours de traitement
Taux de réponse objective (ORR) (Phase II)
Délai: Environ 12 mois après la FPFV
ORR est la proportion de patients ayant obtenu la meilleure réponse globale de réponse complète (RC) ou de réponse partielle (RP) au mois 2, évaluée selon les critères RECIST 1.1. ORR est fait pour décrire l'activité anti-tumorale de la combinaison LEE011 et MEK162. L'analyse principale de l'ORR était basée sur l'évaluation par l'investigateur des réponses globales des lésions selon RECIST 1.1.
Environ 12 mois après la FPFV

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Profil de concentration plasmatique en fonction du temps (AUCtau) de LEE011 (Phase Ib)
Délai: Cycle 1 Jour 1
Caractériser les profils PK de LEE011 ainsi que tout autre métabolite significatif identifié (Phase Ib).
Cycle 1 Jour 1
Profil concentration plasmatique-temps (AUCtau) de MEK162 (Phase Ib)
Délai: Cycle 1 Jour 1
Caractériser les profils PK de MEK162 ainsi que tout autre métabolite significatif identifié (Phase Ib).
Cycle 1 Jour 1
Profil concentration plasmatique-temps (AUCtau,ss) de LEE011 (Phase Ib)
Délai: Pour le programme de 28 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 21, et pour le programme de 21 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 14.
Caractériser les profils PK de LEE011 ainsi que tout autre métabolite significatif identifié (Phase Ib).
Pour le programme de 28 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 21, et pour le programme de 21 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 14.
Profil concentration plasmatique-temps (AUCtau,ss) de MEK162 (Phase Ib)
Délai: Pour le programme de 28 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 21, et pour le programme de 21 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 14.
Caractériser les profils PK de MEK162 ainsi que tout autre métabolite significatif identifié (Phase Ib).
Pour le programme de 28 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 21, et pour le programme de 21 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 14.
Profil concentration plasmatique-temps (Cmin,ss) de LEE011 (Phase Ib)
Délai: Pour le programme de 28 jours, la période du paramètre à l'état d'équilibre était pré-dose au cycle 1 jour 21, et pour le programme de 21 jours, la période du paramètre à l'état d'équilibre était pré-dose au cycle 1 jour 14
Caractériser les profils PK de LEE011 ainsi que tout autre métabolite significatif identifié (Phase Ib).
Pour le programme de 28 jours, la période du paramètre à l'état d'équilibre était pré-dose au cycle 1 jour 21, et pour le programme de 21 jours, la période du paramètre à l'état d'équilibre était pré-dose au cycle 1 jour 14
Profil concentration plasmatique-temps (Cmin,ss) de MEK162 (Phase Ib)
Délai: Pour le programme de 28 jours, la période du paramètre à l'état d'équilibre était pré-dose au cycle 1 jour 21, et pour le programme de 21 jours, la période du paramètre à l'état d'équilibre était pré-dose au cycle 1 jour 14
Caractériser les profils PK de MEK162 ainsi que tout autre métabolite significatif identifié (Phase Ib).
Pour le programme de 28 jours, la période du paramètre à l'état d'équilibre était pré-dose au cycle 1 jour 21, et pour le programme de 21 jours, la période du paramètre à l'état d'équilibre était pré-dose au cycle 1 jour 14
Profil concentration plasmatique-temps (Cmax) de LEE011 (Phase Ib)
Délai: Cycle 1 Jour 1
Caractériser les profils PK de LEE011 ainsi que tout autre métabolite significatif identifié (Phase Ib).
Cycle 1 Jour 1
Profil concentration plasmatique-temps (Cmax) de MEK162 (Phase Ib)
Délai: Cycle 1 Jour 1
Caractériser les profils PK de MEK162 ainsi que tout autre métabolite significatif identifié (Phase Ib).
Cycle 1 Jour 1
Profil concentration plasmatique-temps (Cmax,ss) de LEE011 (Phase Ib)
Délai: Pour le programme de 28 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 21, et pour le programme de 21 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 14.
Caractériser les profils PK de LEE011 ainsi que tout autre métabolite significatif identifié (Phase Ib).
Pour le programme de 28 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 21, et pour le programme de 21 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 14.
Profil concentration plasmatique-temps (Cmax,ss) de MEK162 (Phase Ib)
Délai: Pour le programme de 28 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 21, et pour le programme de 21 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 14.
Caractériser les profils PK de MEK162 ainsi que tout autre métabolite significatif identifié (Phase Ib).
Pour le programme de 28 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 21, et pour le programme de 21 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 14.
Profil concentration plasmatique-temps (Tmax) de LEE011 (Phase Ib)
Délai: Cycle 1 Jour 1
Caractériser les profils PK de LEE011 ainsi que tout autre métabolite significatif identifié (Phase Ib).
Cycle 1 Jour 1
Profil concentration plasmatique-temps (Tmax) de MEK162 (phase Ib)
Délai: Cycle 1 Jour 1
Caractériser les profils PK de MEK162 ainsi que tout autre métabolite significatif identifié (Phase Ib).
Cycle 1 Jour 1
Profil concentration plasmatique-temps (Tmax,ss) de LEE011 (Phase Ib)
Délai: Pour le programme de 28 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 21, et pour le programme de 21 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 14.
Caractériser les profils PK de LEE011 ainsi que tout autre métabolite significatif identifié (Phase Ib).
Pour le programme de 28 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 21, et pour le programme de 21 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 14.
Profil concentration plasmatique-temps (Tmax,ss) de MEK162 (Phase Ib)
Délai: Pour le programme de 28 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 21, et pour le programme de 21 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 14.
Caractériser les profils PK de MEK162 ainsi que tout autre métabolite significatif identifié (Phase Ib).
Pour le programme de 28 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 21, et pour le programme de 21 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 14.
Profil concentration plasmatique-temps (rapport d'accumulation, Racc_AUC) de LEE011 (phase Ib)
Délai: Pour le programme de 28 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 21, et pour le programme de 21 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 14.
Caractériser les profils PK de LEE011 ainsi que tout autre métabolite significatif identifié (Phase Ib).
Pour le programme de 28 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 21, et pour le programme de 21 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 14.
Profil concentration plasmatique-temps (rapport d'accumulation, Racc_AUC) de MEK162 (phase Ib)
Délai: Pour le programme de 28 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 21, et pour le programme de 21 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 14.
Caractériser les profils PK de MEK162 ainsi que tout autre métabolite significatif identifié (Phase Ib).
Pour le programme de 28 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 21, et pour le programme de 21 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 14.
Profil concentration plasmatique-temps (T1/2,ss) de LEE011 (Phase Ib)
Délai: Pour le programme de 28 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 21, et pour le programme de 21 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 14.
Caractériser les profils PK de LEE011 ainsi que tout autre métabolite significatif identifié (Phase Ib).
Pour le programme de 28 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 21, et pour le programme de 21 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 14.
Profil concentration plasmatique-temps (T1/2,ss) de MEK162 (Phase Ib)
Délai: Pour le programme de 28 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 21, et pour le programme de 21 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 14.
Caractériser les profils PK de MEK162 ainsi que tout autre métabolite significatif identifié (Phase Ib).
Pour le programme de 28 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 21, et pour le programme de 21 jours, la période du paramètre d'état stable était le cycle 1, jour 14.
Profil concentration plasmatique-temps (CL/F) de LEE011 (Phase Ib)
Délai: Cycle 1 Jour 1
Caractériser les profils PK de LEE011 ainsi que tout autre métabolite significatif identifié (Phase Ib).
Cycle 1 Jour 1
Profil concentration plasmatique-temps (CL/F) de MEK162 (Phase Ib)
Délai: Cycle 1 Jour 1
Caractériser les profils PK de MEK162 ainsi que tout autre métabolite significatif identifié (Phase Ib).
Cycle 1 Jour 1
Nombre de participants présentant des réactions indésirables aux médicaments
Délai: Environ 12 mois après FPFV
L'innocuité et la tolérabilité seront caractérisées par l'incidence et la gravité des effets indésirables des médicaments, des effets indésirables graves des médicaments, des modifications des valeurs hématologiques et chimiques, des signes vitaux, des électrocardiogrammes (ECG), des interruptions de dose, de la réduction de la dose et de l'intensité de la dose.
Environ 12 mois après FPFV
Durée de la réponse (DoR) - Phase 2
Délai: Environ 12 mois après la FPFV

Pour évaluer la sécurité clinique selon RECIST 1.1. L'évaluation aura lieu en continu tout au long de l'essai jusqu'à la progression ou le décès dû à un cancer sous-jacent.

Veuillez noter : Comme Clinicaltrials.gov ne permet que la saisie de données numériques, la valeur de 999 indique "non estimable" pour l'intervalle de confiance.
Environ 12 mois après la FPFV
Temps de progression (TTP) - Phase 2
Délai: Environ 12 mois après la FPFV
Pour évaluer la sécurité clinique selon RECIST 1.1. L'évaluation aura lieu en continu tout au long de l'essai jusqu'à la progression ou le décès dû à un cancer sous-jacent.
Environ 12 mois après la FPFV
Survie sans progression (PFS) - Phase 1b et Phase 2
Délai: Environ 12 mois après la FPFV

Pour évaluer la sécurité clinique selon RECIST 1.1. L'évaluation aura lieu en continu tout au long de l'essai jusqu'à la progression ou le décès dû à un cancer sous-jacent.

Dans la phase 1b, les patients ont été combinés aux fins d'analyses de la SSP en fonction du calendrier reçu, car trop peu de patients ont reçu un niveau de dose individuel pour permettre des estimations valides de la SSP dans les niveaux de dose respectifs. C'est ainsi que les données ont été analysées et présentées pour le rapport d'étude clinique.
Environ 12 mois après la FPFV
Survie globale (SG) - Phase ll
Délai: Environ 12 mois après la FPFV
Pour évaluer la sécurité clinique selon RECIST 1.1. L'évaluation aura lieu en continu tout au long de l'essai jusqu'à la progression ou le décès dû à un cancer sous-jacent.
Environ 12 mois après la FPFV
Meilleure réponse globale (BOR) - Phase II
Délai: Environ 12 mois après la FPFV
Pour évaluer la sécurité clinique selon RECIST 1.1. L'évaluation aura lieu en continu tout au long de l'essai jusqu'à la progression ou le décès dû à un cancer sous-jacent.
Environ 12 mois après la FPFV

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Pfizer

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juin 2013

Achèvement primaire (Réel)

15 janvier 2018

Achèvement de l'étude (Réel)

20 février 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

24 janvier 2013

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

30 janvier 2013

Première publication (Estimation)

1 février 2013

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

7 décembre 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

23 novembre 2020

Dernière vérification

1 novembre 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CMEK162X2114
  • C4211005 (Autre identifiant: Pfizer)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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