Un estudio de fase Ib/II de LEE011 en combinación con MEK162 en pacientes con melanoma mutante NRAS

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 - 1.
• Los pacientes inscritos en la fase Ib pueden inscribirse solo con enfermedad evaluable. Los pacientes inscritos en la expansión de fase II deben tener al menos una lesión medible según lo definido por los criterios RECIST 1.1 para tumores sólidos.

• Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada, definida por el siguiente parámetro

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L.
  2. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL.
  3. Plaquetas ≥ 75 x 109/L sin transfusiones dentro de los 21 días previos al 1er tratamiento.
  4. PT/INR y aPTT ≤ 1,5 LSN.
  5. Creatinina sérica ≤1,5 ​​LSN.
  6. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN).
  7. AST y ALT ≤ 3 x LSN, excepto en pacientes con afectación tumoral del hígado que deben tener AST y ALT ≤ 5 x LSN.

Criterio de exclusión:

• Presencia de cualquier metástasis cerebral detectada por MRI o CT con i.v. contraste del cerebro en la selección.
• Hipertensión arterial no controlada a pesar del tratamiento médico

• Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

  1. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50% según lo determinado por exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).
  2. Síndrome de QT prolongado congénito o antecedentes familiares de muerte súbita cardíaca inesperada.
  3. QTcF corregido con la fórmula de Frederica o Bazett QTcB >450 ms para hombres y >470 ms para mujeres en el ECG de detección.
  4. Angina de pecho ≤ 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
  5. Infarto agudo de miocardio ≤ 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
  6. Bradicardia en reposo clínicamente significativa
  7. Antecedentes o presencia de taquiarritmia ventricular
  8. Fibrilación auricular inestable (respuesta ventricular >100 lpm)
  9. Bloqueo completo de rama izquierda
  10. Bloqueo de rama derecha y hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular)
  11. Uso obligatorio de marcapasos cardíaco o desfibrilador cardioversor implantable
  12. Cualquier otra enfermedad cardiaca clínicamente significativa
• Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con agentes que se sabe que causan la prolongación del intervalo QTc en humanos.
• Pacientes que tienen trastornos neuromusculares asociados con niveles elevados de CK (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal) o niveles basales elevados de CK (≥ Grado 2)
• Pacientes que actualmente reciben tratamiento con agentes que se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4 y que tienen una ventana terapéutica estrecha.
• Pacientes con condiciones médicas concurrentes graves y/o no controladas que podrían comprometer la participación en el estudio (es decir, diabetes mellitus no controlada, enfermedad pulmonar clínicamente significativa, trastorno neurológico clínicamente significativo, infección activa o no controlada).
• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales de OVR (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad).

Pueden aplicarse otros criterios de inclusión/exclusión relacionados con el protocolo.