Une étude de phase II sur le tivozanib chez des patients atteints de sarcomes des tissus mous métastatiques et non résécables

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un sarcome des tissus mous confirmé histologiquement ou cytologiquement
• Les patients doivent avoir une maladie métastatique et/ou localement avancée ou localement récurrente
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable dans les 4 semaines précédant l'enregistrement par RECIST 1.1, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme >= 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm avec tomodensitométrie (TDM) en spirale ; les lésions tumorales qui sont situées dans une zone précédemment irradiée peuvent être considérées comme mesurables aux fins de cette étude uniquement s'il existe des signes de croissance de la zone après une irradiation qui ne peut être attribuée à une nécrose ou à un saignement dans la tumeur
• Les patients doivent avoir eu un minimum de 1 et un maximum de 4 schémas de chimiothérapie antérieurs pour une maladie récurrente/métastatique (il appartiendra à l'investigateur traitant de définir ce qui constitue un "schéma" dans chaque cas) ; la dernière dose de traitement systémique (y compris les inhibiteurs de la tyrosine kinase) doit avoir été administrée au moins 4 semaines avant le début du traitement ; les patients recevant BCNU ou mitomycine C doivent avoir reçu leur dernière dose de ce traitement au moins 6 semaines avant le début du traitement
• Les patients présentant des métastases cérébrales qui ont été traités par chirurgie ou radiothérapie définitive et qui ont été cliniquement stables pendant 3 mois après la procédure, sans signes ni symptômes neurologiques et sans besoin de glucocorticoïdes systémiques sont éligibles pour l'étude
• Les patients doivent présenter un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1,5 x 10^9/l
• Plaquettes >= 75 x 10^9/l
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert connu)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN
• Si protéine urinaire:créatinine (UPC) >= 1, alors une protéine urinaire sur 24 heures doit être évaluée ; les patients doivent avoir une valeur de protéines urinaires sur 24 heures < 1 g pour être éligibles
• Les patients ne doivent pas avoir de preuves actuelles d'une autre tumeur maligne ; il n'y a aucune restriction concernant les antécédents de malignité

• Si femme et en âge de procréer, la documentation d'un test de grossesse négatif est requise dans les 7 jours précédant la première dose ; les hommes et les femmes sexuellement actifs en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives adéquates, pendant l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ; tous les sujets (et leurs partenaires) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace ; le contrôle efficace des naissances comprend (a) un dispositif intra-utérin (DIU) plus une méthode de barrière ; ou (b) 2 méthodes barrières; les méthodes de barrière efficaces sont les préservatifs masculins ou féminins, les diaphragmes et les spermicides (crèmes ou gels contenant un produit chimique pour tuer les spermatozoïdes)

  • Remarque : les contraceptifs oraux, implantables ou injectables peuvent être affectés par les interactions avec le cytochrome P450 et ne sont pas considérés comme efficaces pour cette étude
• Les événements indésirables liés à un traitement antérieur spécifique à la tumeur doivent être inférieurs ou égaux aux critères de terminologie communs des événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) (version 4) de grade 1 avant l'entrée à l'étude (sauf l'alopécie)

• Les patients prenant des inducteurs du cytochrome P450 (CYP)3A4 au moment du dépistage/enregistrement sont toujours éligibles à la participation, mais dans la mesure du possible, ces médicaments doivent être interrompus ou remplacés par un médicament qui n'est pas un inducteur

  • REMARQUE : aucune période de lavage n'est requise
  • REMARQUE : Il appartiendra à l'investigateur traitant d'évaluer si le risque d'arrêter ou de modifier le médicament est supérieur ou inférieur au risque de le poursuivre pendant l'étude pour le patient individuel
• Les patients doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé ; un consentement éclairé signé et daté doit être obtenu avant l'inscription à l'essai

Critère d'exclusion:

• Les patients présentant l'un des sous-types histologiques de sarcome suivants ne seront pas éligibles à la participation : sarcome alvéolaire des parties molles, chondrosarcome, dermatofibrosarcome, sarcome d'Ewing, tumeur stromale gastro-intestinale (GIST), sarcome de Kaposi, tumeur mésodermique mixte/carcinosarcome, ostéosarcome et faible les sarcomes de grade (grade 1); REMARQUE : Le liposarcome myxoïde avec t(12;16) ou t(22;22) est autorisé ; rhabdomyosarcome (embryonnaire, alvéolaire, pléomorphe), sarcome dendritique interdigité, tumeur osseuse à cellules géantes
• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 21 jours ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables associés à une intervention chirurgicale jusqu'à =< grade 1 ne seront pas éligibles pour participer ; sont exclus de ces considérations les changements chirurgicaux dont on ne s'attend pas à ce qu'ils s'améliorent, par ex. élimination du tissu musculaire; les patients peuvent recevoir des glucocorticoïdes de remplacement pour un déficit préexistant en glucocorticoïdes (par ex. la maladie d'Addison)
• Les patients recevant d'autres agents expérimentaux ne seront pas éligibles pour participer
• Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au tivozanib ne seront pas éligibles pour participer

• Les patients présentant des conditions médicales, psychiatriques ou autres préexistantes graves et/ou instables qui pourraient interférer avec la sécurité, la fourniture d'un consentement éclairé ou le respect des procédures et des exigences de l'étude ne seront pas éligibles à la participation, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Maladie intercurrente non contrôlée
  • Infection en cours ou active, y compris VIH, hépatite B ou C active)
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
  • Angine de poitrine instable
  • Arythmie cardiaque
  • Les maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ne seront pas éligibles à la participation
• Les femmes enceintes et les femmes qui allaitent ne pourront pas participer
• Les patients ayant des antécédents ou des preuves cliniques de métastases du système nerveux central (SNC) ou de carcinomatose leptoméningée ne seront pas éligibles à la participation ; REMARQUE : Les personnes qui ont déjà traité des métastases du SNC, qui sont asymptomatiques et qui n'ont pas eu besoin de stéroïdes ou de médicaments anti-épileptiques pendant les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude sont l'exception ; le dépistage par des études d'imagerie du SNC telles que la tomodensitométrie ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) n'est requis que si cela est cliniquement indiqué ou si le sujet a des antécédents de métastases du SNC

• Les patients présentant des anomalies gastro-intestinales (GI) cliniquement significatives susceptibles d'augmenter le risque d'hémorragie gastro-intestinale ne seront pas éligibles à la participation ; ceux-ci incluent, mais ne sont pas limités à :

  • Ulcère peptique actif
  • Lésion(s) métastatique(s) intraluminale(s) connue(s) avec risque de saignement
  • Maladie intestinale inflammatoire (par ex. colite ulcéreuse, maladie de Crohn), ou d'autres affections gastro-intestinales avec risque accru de perforation
  • Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude
  • Hémoptysie ou hémorragie gastro-intestinale cliniquement significative (> 1/2 cuillère à café) au cours des 6 derniers mois
• Les patients présentant des signes de saignement actif ou de diathèse hémorragique ne seront pas éligibles à la participation ; une hémoptysie récente serait>= 1/2 cuillère à café de sang rouge dans les 8 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude

• Les patients présentant des anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives susceptibles d'affecter l'absorption du produit expérimental ne seront pas éligibles à la participation ; ceux-ci incluent, mais ne sont pas limités à :

  • Syndrome de malabsorption
  • Résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle
• Les patients avec un intervalle QT corrigé (QTc)> 480 ms en utilisant la formule de Bazett (intervalle QT / racine carrée (intervalle RR)) ne seront pas éligibles pour la participation

• Les patients avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ne seront pas éligibles pour participer

  • REMARQUE : les patients qui n'atteignent pas le seuil de FEVG peuvent faire l'objet d'un nouveau dépistage à une date ultérieure et, s'ils sont éligibles, peuvent être inscrits à l'étude

• Les patients ayant des antécédents d'une ou plusieurs des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois ne seront pas éligibles pour participer :

  • Angioplastie cardiaque ou stenting
  • Infarctus du myocarde
  • Une angine instable
  • Chirurgie de greffe de pontage coronarien
  • Maladie vasculaire périphérique symptomatique\
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV, telle que définie par la New York Heart Association (NYHA)

• Les patients souffrant d'hypertension mal contrôlée [définie comme une pression artérielle systolique (PAS) >= 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique (PAD) >= 90 mmHg] ne seront pas éligibles pour participer

  • Remarque : l'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant l'entrée à l'étude ; après l'instauration ou l'adaptation d'un médicament antihypertenseur, la tension artérielle (TA) doit être réévaluée trois fois à environ 2 minutes d'intervalle ; au moins 24 heures doivent s'être écoulées entre le début ou l'ajustement du traitement antihypertenseur et la mesure de la pression artérielle ; ces trois valeurs seront moyennées pour obtenir la pression artérielle diastolique moyenne et la pression artérielle systolique moyenne ; le rapport SBP / DBP moyen doit être < 140/90 mmHg pour qu'un sujet soit éligible à l'étude

• Les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral, y compris un accident ischémique transitoire (AIT), une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée au cours des 6 derniers mois ne seront pas éligibles pour participer

  • Remarque : les sujets atteints de TVP récente qui ont été coagulés thérapeutiquement pendant au moins 6 semaines sont éligibles
• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure ou un traumatisme dans les 28 jours précédant la première dose du produit expérimental et/ou la présence d'une plaie, d'une fracture ou d'un ulcère non cicatrisant (procédures telles que la mise en place d'un cathéter non considérée comme une intervention chirurgicale majeure) ne seront pas éligibles pour participation

• Les patients présentant des lésions endobronchiques connues et/ou des lésions infiltrant les principaux vaisseaux pulmonaires ne seront pas éligibles à la participation

  • Remarque : une tumeur attenante au vaisseau est acceptable, mais une tumeur et un vaisseau contigus ne l'est pas ; La TDM avec produit de contraste est fortement recommandée pour évaluer de telles lésions