Uno studio di fase II su Tivozanib in pazienti con sarcomi dei tessuti molli metastatici e non resecabili

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un sarcoma dei tessuti molli confermato istologicamente o citologicamente
• I pazienti devono avere una malattia metastatica e/o localmente avanzata o localmente ricorrente
• I pazienti devono avere una malattia misurabile entro 4 settimane prima della registrazione RECIST 1.1, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 10 mm con tomografia computerizzata spirale (TC); le lesioni tumorali che si trovano in un'area precedentemente irradiata possono essere considerate misurabili ai fini di questo studio solo se vi è evidenza di crescita dell'area a seguito di un ciclo di irradiazione che non può essere attribuito a necrosi o sanguinamento nel tumore
• I pazienti devono aver avuto un minimo di 1 e un massimo di 4 regimi chemioterapici precedenti per malattia ricorrente/metastatica (spetterà allo sperimentatore curante definire cosa costituisce un "regime" in ciascun caso); l'ultima dose della terapia sistemica (inclusi gli inibitori della tirosin-chinasi) deve essere stata somministrata almeno 4 settimane prima dell'inizio della terapia; i pazienti che ricevono BCNU o mitomicina C devono aver ricevuto l'ultima dose di tale terapia almeno 6 settimane prima dell'inizio della terapia
• I pazienti con metastasi cerebrali che sono stati trattati con chirurgia definitiva o radioterapia e sono stati clinicamente stabili per 3 mesi dopo la procedura senza segni o sintomi neurologici e senza necessità di glucocorticoidi sistemici sono ammissibili allo studio
• I pazienti devono presentare un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 x 10^9/l
• Piastrine >= 75 x 10^9/l
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert nota)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN istituzionale
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN
• Se proteine ​​urinarie:creatinina (UPC) >= 1, deve essere valutata una proteina urinaria delle 24 ore; i pazienti devono avere un valore proteico delle urine delle 24 ore < 1 g per essere idonei
• I pazienti non devono avere evidenza attuale di un altro tumore maligno; non ci sono restrizioni per quanto riguarda la precedente storia di malignità

• Se femmina e in età fertile, è richiesta la documentazione del test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima della prima dose; maschi e femmine sessualmente attivi in ​​età fertile devono accettare di utilizzare adeguate misure contraccettive, durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; tutti i soggetti (ei loro partner) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace; un controllo delle nascite efficace include (a) dispositivo intrauterino (IUD) più un metodo di barriera; o (b) 2 metodi di barriera; metodi di barriera efficaci sono preservativi maschili o femminili, diaframmi e spermicidi (creme o gel che contengono una sostanza chimica per uccidere lo sperma)

  • Nota: i contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e non sono considerati efficaci per questo studio
• Gli eventi avversi correlati a una precedente terapia specifica per il tumore devono essersi risolti a un grado inferiore o uguale al National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE) (versione 4) di grado 1 prima dell'ingresso nello studio (eccetto alopecia)

• I pazienti che assumono induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4 al momento dello screening/registrazione sono ancora idonei per la partecipazione, ma quando possibile questi farmaci devono essere interrotti o cambiati con uno che non sia un induttore

  • NOTA: non è richiesto alcun periodo di lavaggio
  • NOTA: Spetterà alla discrezione dello sperimentatore curante valutare se il rischio di interrompere o modificare il farmaco è superiore o inferiore al rischio di continuarlo durante lo studio per il singolo paziente
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto; il consenso informato firmato e datato deve essere ottenuto prima della registrazione al processo

Criteri di esclusione:

• I pazienti con uno qualsiasi dei seguenti sottotipi istologici di sarcoma non saranno idonei alla partecipazione: sarcoma alveolare delle parti molli, condrosarcoma, dermatofibrosarcoma, sarcoma di Ewing, tumore stromale gastrointestinale (GIST), sarcoma di Kaposi, tumore mesodermico misto/carcinosarcoma, osteosarcoma e basso sarcomi di grado (grado 1); NOTA: è consentito il liposarcoma mixoide con t(12;16) o t(22;22); rabdomiosarcoma (embrionale, alveolare, pleomorfo), sarcoma dendritico interdigitato, tumore osseo a cellule giganti
• I pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 21 giorni o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi associati a un intervento chirurgico a =< grado 1 non saranno idonei per la partecipazione; escluse da tali considerazioni sono i cambiamenti chirurgici che non dovrebbero migliorare, ad es. rimozione del tessuto muscolare; i pazienti possono assumere glucocorticoidi sostitutivi per un deficit preesistente di glucocorticoidi (ad es. Morbo di Addison)
• I pazienti che ricevono altri agenti sperimentali non saranno idonei alla partecipazione
• I pazienti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a tivozanib non saranno idonei alla partecipazione

• I pazienti con condizioni mediche, psichiatriche o di altro tipo preesistenti gravi e/o instabili che potrebbero interferire con la sicurezza, la fornitura di consenso informato o la conformità alle procedure e ai requisiti dello studio non saranno idonei alla partecipazione, inclusi ma non limitati a:

  • Malattia intercorrente incontrollata
  • Infezione in corso o attiva incluso HIV, epatite attiva B o C)
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Angina pectoris instabile
  • Aritmia cardiaca
  • Malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio non saranno ammessi alla partecipazione
• Non potranno partecipare le donne incinte e le donne che allattano
• I pazienti con anamnesi o evidenza clinica di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o carcinomatosi leptomeningea non potranno partecipare; NOTA: gli individui che hanno metastasi del SNC trattate in precedenza, sono asintomatici e non hanno avuto bisogno di steroidi o farmaci antiepilettici per 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio sono l'eccezione; lo screening con studi di imaging del SNC come TC o risonanza magnetica (MRI) è richiesto solo se clinicamente indicato o se il soggetto ha una storia di metastasi del SNC

• I pazienti con anomalie gastrointestinali (GI) clinicamente significative che possono aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale non saranno idonei alla partecipazione; questi includono, ma non sono limitati a:

  • Ulcera peptica attiva
  • Lesioni metastatiche intraluminali note con rischio di sanguinamento
  • Malattie infiammatorie intestinali (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione
  • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio
  • Emottisi clinicamente significativa (> 1/2 cucchiaino) o emorragia gastrointestinale negli ultimi 6 mesi
• I pazienti con evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica non saranno idonei alla partecipazione; l'emottisi recente sarebbe >= 1/2 cucchiaino di sangue rosso entro 8 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio

• I pazienti con anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influenzare l'assorbimento del prodotto sperimentale non saranno idonei alla partecipazione; questi includono ma non sono limitati a:

  • Sindrome da malassorbimento
  • Resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue
• I pazienti con un intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec utilizzando la formula di Bazett (intervallo QT / radice quadrata (intervallo RR)) non saranno idonei alla partecipazione

• I pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% non potranno partecipare

  • NOTA: i pazienti che non soddisfano il cut-off per la LVEF possono essere nuovamente sottoposti a screening in una data successiva e, se idonei, possono essere arruolati nello studio

• I pazienti con una storia di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi non saranno idonei alla partecipazione:

  • Angioplastica cardiaca o stent
  • Infarto miocardico
  • Angina instabile
  • Chirurgia dell'innesto di bypass coronarico
  • Malattia vascolare periferica sintomatica\
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definita dalla New York Heart Association (NYHA)

• I pazienti con ipertensione scarsamente controllata [definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) >= 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) >= 90 mmHg] non potranno partecipare

  • Nota: l'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dell'ingresso nello studio; dopo l'inizio o l'aggiustamento del trattamento antipertensivo, la pressione arteriosa (BP) deve essere rivalutata tre volte a intervalli di circa 2 minuti; devono essere trascorse almeno 24 ore tra l'inizio o l'aggiustamento del trattamento antipertensivo e la misurazione della pressione arteriosa; questi tre valori saranno mediati per ottenere la pressione arteriosa diastolica media e la pressione arteriosa sistolica media; il rapporto medio SBP / DBP deve essere < 140/90 mmHg affinché un soggetto sia idoneo per lo studio

• I pazienti con accidente cerebrovascolare inclusi attacco ischemico transitorio (TIA), embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi non potranno partecipare

  • Nota: sono idonei i soggetti con TVP recente che sono stati coagulati terapeuticamente per almeno 6 settimane
• I pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o un trauma nei 28 giorni precedenti la prima dose del prodotto sperimentale e/o la presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti (procedure come il posizionamento del catetere non considerate interventi chirurgici maggiori) non saranno ammissibili per partecipazione

• Non potranno partecipare i pazienti con lesioni endobronchiali note e/o lesioni infiltranti i grandi vasi polmonari

  • Nota: il tumore adiacente al vaso è accettabile, ma non il tumore e il vaso contigui; La TC con mezzo di contrasto è fortemente raccomandata per valutare tali lesioni