Een fase II-studie van Tivozanib bij patiënten met gemetastaseerde en niet-reseceerbare wekedelensarcomen

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd sarcoom van zacht weefsel hebben
• Patiënten moeten gemetastaseerde en/of lokaal gevorderde of lokaal recidiverende ziekte hebben
• Patiënten moeten meetbare ziekte hebben binnen 4 weken voorafgaand aan registratie door RECIST 1.1, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter moet worden geregistreerd) als >= 20 mm met conventionele technieken of als >= 10 mm met spiraal computertomografie (CT) scan; tumorlaesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, kunnen voor de doeleinden van dit onderzoek alleen als meetbaar worden beschouwd als er aanwijzingen zijn voor groei van het gebied na een bestralingskuur die niet kan worden toegeschreven aan necrose of bloeding in de tumor
• Patiënten moeten minimaal 1 en maximaal 4 eerdere chemotherapieregimes hebben gehad voor recidiverende/gemetastaseerde ziekte (het is aan de behandelend onderzoeker om te bepalen wat in elk geval een "regime" is); de laatste dosis systemische therapie (inclusief tyrosinekinaseremmers) moet minstens 4 weken voor aanvang van de therapie zijn gegeven; patiënten die BCNU of mitomycine C krijgen, moeten hun laatste dosis van een dergelijke therapie ten minste 6 weken voorafgaand aan de start van de therapie hebben gekregen
• Patiënten met hersenmetastasen die zijn behandeld met een definitieve operatie of bestraling en klinisch stabiel zijn gedurende 3 maanden na de procedure zonder neurologische tekenen of symptomen en zonder behoefte aan systemische glucocorticoïden, komen in aanmerking voor onderzoek
• Patiënten moeten een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1 vertonen
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1,5 x 10^9/l
• Bloedplaatjes >= 75 x 10^9/l
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (behalve voor patiënten met bekend syndroom van Gilbert)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN
• Als urine-eiwit:creatinine (UPC) >= 1, dan moet een 24-uurs urine-eiwit worden beoordeeld; patiënten moeten een eiwitwaarde in 24-uurs urine < 1g hebben om in aanmerking te komen
• Patiënten mogen geen actueel bewijs hebben van een andere maligniteit; er zijn geen beperkingen met betrekking tot de voorgeschiedenis van maligniteit

• Als het vrouwelijk is en zwanger kan worden, is documentatie van een negatieve zwangerschapstest vereist binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis; seksueel actieve mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om adequate anticonceptiemaatregelen te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; alle proefpersonen (en hun partners) moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken; effectieve anticonceptie omvat (a) intra-uterien apparaat (IUD) plus één barrièremethode; of (b) 2 barrièremethoden; effectieve barrièremethoden zijn mannelijke of vrouwelijke condooms, diafragma's en zaaddodende middelen (crèmes of gels die een chemische stof bevatten om sperma te doden)

  • Opmerking: orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva kunnen worden beïnvloed door cytochroom P450-interacties en worden niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek
• Bijwerkingen gerelateerd aan eerdere tumorspecifieke therapie moeten zijn opgelost tot minder dan of gelijk aan de Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE) (versie 4) graad 1 van het National Cancer Institute (NCI) voorafgaand aan deelname aan de studie (behalve alopecia)

• Patiënten die cytochroom P450 (CYP)3A4-inductoren gebruiken op het moment van screening/registratie komen nog steeds in aanmerking voor deelname, maar waar mogelijk moeten deze medicijnen worden stopgezet of worden vervangen door een medicijn dat geen inductor is

  • OPMERKING: Er is geen uitwasperiode vereist
  • OPMERKING: het is aan de behandelende onderzoeker om te beoordelen of het risico van het stoppen of wijzigen van de medicatie al dan niet hoger of lager is dan het risico van het voortzetten ervan tijdens de studie voor de individuele patiënt
• Patiënten moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen; ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voorafgaand aan registratie op proef

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een van de volgende sarcoomhistologische subtypes komen niet in aanmerking voor deelname: alveolair sarcoom van de zachte delen, chondrosarcoom, dermatofibrosarcoom, Ewing-sarcoom, gastro-intestinale stromale tumor (GIST), Kaposi-sarcoom, gemengde mesodermale tumor/carcinosarcoom, osteosarcoom en laag sarcoom. graad (graad 1) sarcomen; OPMERKING: Myxoid liposarcoom met t(12;16) of t(22;22) is toegestaan; rabdomyosarcoom (embryonale, alveolaire, pleomorfe), interdigiterende dendritische sarcoom, reusceltumor van bot
• Patiënten die binnen 21 dagen een grote operatie hebben ondergaan of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen die verband houden met een operatie tot =< graad 1 komen niet in aanmerking voor deelname; uitgesloten van dergelijke overwegingen zijn chirurgische veranderingen waarvan niet wordt verwacht dat ze verbeteren, b.v. verwijdering van spierweefsel; patiënten kunnen vervangende glucocorticoïden gebruiken voor reeds bestaande glucocorticoïddeficiëntie (bijv. De ziekte van Addison)
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen, komen niet in aanmerking voor deelname
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als tivozanib komen niet in aanmerking voor deelname

• Patiënten met ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische of andere aandoeningen die de veiligheid, het verlenen van geïnformeerde toestemming of het naleven van de onderzoeksprocedures en -vereisten kunnen verstoren, komen niet in aanmerking voor deelname, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Ongecontroleerde bijkomende ziekte
  • Aanhoudende of actieve infectie waaronder HIV, actieve hepatitis B of C)
  • Symptomatisch congestief hartfalen
  • Instabiele angina pectoris
  • Hartritmestoornissen
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, komen niet in aanmerking voor deelname
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven komen niet in aanmerking voor deelname
• Patiënten met een voorgeschiedenis of klinisch bewijs van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale carcinomatose komen niet in aanmerking voor deelname; OPMERKING: Personen die eerder CZS-metastasen hebben behandeld, asymptomatisch zijn en gedurende 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen behoefte hebben gehad aan steroïden of anti-epileptica, vormen de uitzondering; screening met CZS-beeldvormingsonderzoeken zoals CT of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) is alleen vereist als dit klinisch geïndiceerd is of als de patiënt een voorgeschiedenis heeft van CZS-metastasen

• Patiënten met klinisch significante gastro-intestinale (GI) afwijkingen die het risico op gastro-intestinale bloedingen kunnen verhogen, komen niet in aanmerking voor deelname; deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

  • Actieve maagzweerziekte
  • Bekende intraluminale metastatische laesie(s) met risico op bloedingen
  • Inflammatoire darmziekte (bijv. colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn) of andere gastro-intestinale aandoeningen met een verhoogd risico op perforatie
  • Geschiedenis van abdominale fistel, GI-perforatie of intra-abdominaal abces binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
  • Klinisch significante (> 1/2 theelepel) bloedspuwing of gastro-intestinale bloeding in de afgelopen 6 maanden
• Patiënten met tekenen van actieve bloeding of bloedingsdiathese komen niet in aanmerking voor deelname; recente bloedspuwing zou >= 1/2 theelepel rood bloed zijn binnen 8 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

• Patiënten met klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie van het onderzoeksproduct kunnen beïnvloeden, komen niet in aanmerking voor deelname; deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

  • Malabsorptiesyndroom
  • Grote resectie van de maag of dunne darm
• Patiënten met een gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 480 msec met behulp van de formule van Bazett (QT-interval / vierkantswortel (RR-interval)) komen niet in aanmerking voor deelname

• Patiënten met een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% komen niet in aanmerking voor deelname

  • OPMERKING: patiënten die de grenswaarde voor LVEF niet halen, kunnen op een later tijdstip opnieuw worden gescreend en kunnen, indien daarvoor in aanmerking komen, worden opgenomen in de studie

• Patiënten met een voorgeschiedenis van een of meer van de volgende cardiovasculaire aandoeningen in de afgelopen 6 maanden komen niet in aanmerking voor deelname:

  • Cardiale angioplastiek of stenting
  • Myocardinfarct
  • Instabiele angina
  • Coronaire bypassoperatie
  • Symptomatische perifere vasculaire ziekte\
  • Klasse III of IV congestief hartfalen, zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA)

• Patiënten met slecht gecontroleerde hypertensie [gedefinieerd als systolische bloeddruk (SBP) van >= 140 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) van >= 90 mmHg] komen niet in aanmerking voor deelname

  • Opmerking: Het starten of aanpassen van antihypertensiva is toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; na het starten of aanpassen van antihypertensiva moet de bloeddruk (BP) driemaal opnieuw worden bepaald met tussenpozen van ongeveer 2 minuten; er moet ten minste 24 uur zijn verstreken tussen het starten of aanpassen van antihypertensiva en de bloeddrukmeting; deze drie waarden worden gemiddeld om de gemiddelde diastolische bloeddruk en de gemiddelde systolische bloeddruk te verkrijgen; de gemiddelde SBP / DBP-ratio moet < 140/90 mmHg zijn om een ​​proefpersoon in aanmerking te laten komen voor het onderzoek

• Patiënten met een cerebrovasculair accident, waaronder een voorbijgaande ischemische aanval (TIA), longembolie of onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT) in de afgelopen 6 maanden, komen niet in aanmerking voor deelname

  • Opmerking: proefpersonen met recente DVT die gedurende ten minste 6 weken therapeutisch zijn gecoaguleerd, komen in aanmerking
• Patiënten die een grote operatie of een trauma hebben ondergaan binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct en/of de aanwezigheid van een niet-genezende wond, breuk of zweer (procedures zoals het plaatsen van een katheter worden niet beschouwd als een grote operatie) komen niet in aanmerking voor deelname

• Patiënten met bekende endobronchiale laesies en/of laesies die grote longvaten infiltreren komen niet in aanmerking voor deelname

  • Opmerking: een tumor die tegen het bloedvat aanligt, is acceptabel, maar een aaneengesloten tumor en bloedvat niet; CT met contrast wordt sterk aanbevolen om dergelijke laesies te evalueren