Eine Phase-II-Studie zu Tivozanib bei Patienten mit metastasierten und nicht resezierbaren Weichteilsarkomen

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Weichteilsarkom haben
• Die Patienten müssen eine metastasierte und/oder lokal fortgeschrittene oder lokal rezidivierende Erkrankung haben
• Die Patienten müssen innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung gemäß RECIST 1.1 eine messbare Erkrankung aufweisen, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) mit konventionellen Techniken als >= 20 mm oder als >= genau gemessen werden kann 10 mm mit Spiral-Computertomographie (CT)-Scan; Tumorläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, können für die Zwecke dieser Studie nur dann als messbar angesehen werden, wenn es Anzeichen für ein Wachstum des Bereichs nach einer Bestrahlungsreihe gibt, die nicht auf eine Nekrose oder Einblutung in den Tumor zurückzuführen sind
• Die Patienten müssen mindestens 1 und höchstens 4 vorherige Chemotherapieschemata für rezidivierende/metastatische Erkrankungen erhalten haben (es liegt in der Verantwortung des behandelnden Prüfarztes, zu definieren, was in jedem Fall ein „Regime“ darstellt); die letzte Dosis der systemischen Therapie (einschließlich Tyrosinkinase-Inhibitoren) muss mindestens 4 Wochen vor Beginn der Therapie verabreicht worden sein; Patienten, die BCNU oder Mitomycin C erhalten, müssen ihre letzte Dosis dieser Therapie mindestens 6 Wochen vor Therapiebeginn erhalten haben
• Patienten mit Hirnmetastasen, die mit einer definitiven Operation oder Bestrahlung behandelt wurden und nach dem Eingriff 3 Monate lang klinisch stabil waren, ohne neurologische Anzeichen oder Symptome und ohne Bedarf an systemischen Glukokortikoiden, sind für die Studie geeignet
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 aufweisen
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1,5 x 10^9/l
• Blutplättchen >= 75 x 10^9/l
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN
• Wenn Urinprotein:Kreatinin (UPC) >= 1, muss ein 24-Stunden-Urinprotein bestimmt werden; Patienten müssen einen Proteinwert im 24-Stunden-Urin von < 1 g haben, um in Frage zu kommen
• Die Patienten dürfen keine aktuellen Hinweise auf eine andere Malignität haben; Es gibt keine Einschränkungen hinsichtlich der Vorgeschichte von Malignität

• Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist die Dokumentation eines negativen Schwangerschaftstests innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis erforderlich; sexuell aktive Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden; alle Probanden (und ihre Partner) müssen zustimmen, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden; wirksame Empfängnisverhütung umfasst (a) Intrauterinpessar (IUP) plus eine Barrieremethode; oder (b) 2 Barrieremethoden; wirksame Barrieremethoden sind Kondome für Männer oder Frauen, Diaphragmen und Spermizide (Cremes oder Gele, die eine Chemikalie zum Abtöten von Spermien enthalten)

  • Hinweis: Orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva können durch Cytochrom-P450-Wechselwirkungen beeinträchtigt werden und werden für diese Studie nicht als wirksam erachtet
• Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit einer vorherigen tumorspezifischen Therapie müssen vor Studieneintritt auf weniger als oder gleich Grad 1 des National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE) (Version 4) abgeklungen sein (außer Alopezie)

• Patienten, die zum Zeitpunkt des Screenings/der Registrierung Cytochrom P450 (CYP)3A4-Induktoren einnehmen, sind weiterhin zur Teilnahme berechtigt, aber wenn möglich, sollten diese Medikamente abgesetzt oder auf ein Medikament umgestellt werden, das kein Induktor ist

  • HINWEIS: Es ist keine Auswaschphase erforderlich
  • HINWEIS: Es liegt im Ermessen des behandelnden Prüfarztes zu beurteilen, ob das Risiko des Absetzens oder Wechselns der Medikation für den einzelnen Patienten höher oder niedriger ist als das Risiko der Fortsetzung der Behandlung während der Studie
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen; Eine unterschriebene und datierte Einverständniserklärung muss vor der Registrierung für die Studie eingeholt werden

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einem der folgenden histologischen Sarkom-Subtypen sind von der Teilnahme ausgeschlossen: alveoläres Weichteilsarkom, Chondrosarkom, Dermatofibrosarkom, Ewing-Sarkom, gastrointestinaler Stromatumor (GIST), Kaposi-Sarkom, gemischter mesodermaler Tumor/Karzinosarkom, Osteosarkom und niedrig Grad (Grad 1) Sarkome; HINWEIS: Myxoides Liposarkom mit t(12;16) oder t(22;22) ist zulässig; Rhabdomyosarkom (embryonal, alveolär, pleomorph), interdigitierendes dendritisches Sarkom, Riesenzelltumor des Knochens
• Patienten, die sich innerhalb von 21 Tagen einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich von den mit der Operation verbundenen unerwünschten Ereignissen nicht bis zu einem Grad von < < Grad 1 erholt haben, sind von der Teilnahme ausgeschlossen; davon ausgenommen sind operative Veränderungen, bei denen keine Besserung zu erwarten ist, z. Entfernung von Muskelgewebe; Patienten können wegen eines vorbestehenden Glukokortikoidmangels Ersatz-Glukokortikoide erhalten (z. Addison-Krankheit)
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten, sind von der Teilnahme ausgeschlossen
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Tivozanib zurückzuführen sind, sind von der Teilnahme ausgeschlossen

• Patienten mit schwerwiegenden und/oder instabilen vorbestehenden medizinischen, psychiatrischen oder anderen Erkrankungen, die die Sicherheit, die Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren und -anforderungen beeinträchtigen könnten, sind nicht teilnahmeberechtigt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Unkontrollierte interkurrente Erkrankung
  • Laufende oder aktive Infektion einschließlich HIV, aktiver Hepatitis B oder C)
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
  • Instabile Angina pectoris
  • Herzrythmusstörung
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Umstände, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden, sind von der Teilnahme ausgeschlossen
• Schwangere und stillende Frauen sind von der Teilnahme ausgeschlossen
• Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) oder leptomeningealer Karzinomatose in der Anamnese oder mit klinischem Nachweis sind von der Teilnahme ausgeschlossen; HINWEIS: Personen, die zuvor behandelte ZNS-Metastasen haben, asymptomatisch sind und 3 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keinen Bedarf an Steroiden oder Antikonvulsiva hatten, sind die Ausnahme; Screening mit ZNS-Bildgebungsstudien wie CT oder Magnetresonanztomographie (MRT) ist nur erforderlich, wenn dies klinisch angezeigt ist oder wenn der Patient in der Vorgeschichte ZNS-Metastasen hatte

• Patienten mit klinisch signifikanten gastrointestinalen (GI) Anomalien, die das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöhen können, sind von der Teilnahme ausgeschlossen; Dazu gehören unter anderem:

  • Aktive Ulkuskrankheit
  • Bekannte intraluminale metastatische(n) Läsion(en) mit Blutungsrisiko
  • Entzündliche Darmerkrankungen (z. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder andere GI-Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko
  • Vorgeschichte von Bauchfistel, GI-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
  • Klinisch signifikante (> 1/2 Teelöffel) Hämoptyse oder gastrointestinale Blutung in den letzten 6 Monaten
• Patienten mit Anzeichen einer aktiven Blutung oder Blutungsdiathese sind von der Teilnahme ausgeschlossen; kürzliche Hämoptyse wäre >= 1/2 Teelöffel rotes Blut innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments

• Patienten mit klinisch signifikanten GI-Anomalien, die die Resorption des Prüfpräparats beeinträchtigen können, sind von der Teilnahme ausgeschlossen; Dazu gehören unter anderem:

  • Malabsorptionssyndrom
  • Größere Resektion des Magens oder Dünndarms
• Patienten mit einem korrigierten QT-Intervall (QTc) > 480 ms unter Verwendung der Bazett-Formel (QT-Intervall / Quadratwurzel (RR-Intervall)) sind von der Teilnahme ausgeschlossen

• Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % sind von der Teilnahme ausgeschlossen

  • HINWEIS: Patienten, die den Grenzwert für LVEF nicht erreichen, können zu einem späteren Zeitpunkt erneut gescreent werden und, falls sie zu diesem Zeitpunkt geeignet sind, in die Studie aufgenommen werden

• Patienten mit einer oder mehreren der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 6 Monate sind von der Teilnahme ausgeschlossen:

  • Herzangioplastie oder Stenting
  • Herzinfarkt
  • Instabile Angina pectoris
  • Koronararterien-Bypass-Operation
  • Symptomatische periphere Gefäßerkrankung\
  • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV, wie von der New York Heart Association (NYHA) definiert

• Patienten mit schlecht eingestelltem Bluthochdruck [definiert als systolischer Blutdruck (SBP) von >= 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) von >= 90 mmHg] sind von der Teilnahme ausgeschlossen

  • Hinweis: Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Studieneintritt zulässig; nach Beginn oder Anpassung einer blutdrucksenkenden Medikation muss der Blutdruck (BP) dreimal in Abständen von etwa 2 Minuten neu bewertet werden; zwischen der Einleitung oder Anpassung der blutdrucksenkenden Medikation und der Blutdruckmessung müssen mindestens 24 Stunden vergangen sein; diese drei Werte werden gemittelt, um den mittleren diastolischen Blutdruck und den mittleren systolischen Blutdruck zu erhalten; Das mittlere SBP / DBP-Verhältnis muss < 140/90 mmHg sein, damit ein Proband für die Studie geeignet ist

• Patienten mit zerebrovaskulärem Unfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Lungenembolie oder unbehandelter tiefer Venenthrombose (TVT) innerhalb der letzten 6 Monate sind von der Teilnahme ausgeschlossen

  • Hinweis: Patienten mit kürzlich aufgetretener TVT, die seit mindestens 6 Wochen therapeutisch koaguliert wurden, sind teilnahmeberechtigt
• Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats eine größere Operation oder ein Trauma erlitten haben und/oder eine nicht heilende Wunde, Fraktur oder ein Geschwür hatten (Verfahren wie die Platzierung eines Katheters, die nicht als größere Operation angesehen werden), kommen nicht in Frage Beteiligung

• Patienten mit bekannten endobronchialen Läsionen und/oder Läsionen, die größere Lungengefäße infiltrieren, sind von der Teilnahme ausgeschlossen

  • Hinweis: Ein Tumor, der an das Gefäß angrenzt, ist akzeptabel, ein angrenzender Tumor und ein Gefäß jedoch nicht; Eine CT mit Kontrastmittel wird dringend empfohlen, um solche Läsionen zu beurteilen