Исследование фазы II тивозаниба у пациентов с метастатическими и нерезектабельными саркомами мягких тканей

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную саркому мягких тканей.
• Пациенты должны иметь метастатическое и/или местно-распространенное или местно-рецидивирующее заболевание.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание в течение 4 недель до регистрации по RECIST 1.1, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации), как >= 20 мм с помощью обычных методов или как >= 10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ); опухолевые поражения, которые расположены в ранее облученной области, могут считаться измеримыми для целей этого исследования только в том случае, если есть признаки роста области после курса облучения, которые нельзя отнести к некрозу или кровоизлиянию в опухоль.
• Пациенты должны пройти не менее 1 и не более 4 предшествующих режимов химиотерапии по поводу рецидивирующего/метастатического заболевания (лечащий исследователь должен определить, что представляет собой «режим» в каждом случае); последняя доза системной терапии (включая ингибиторы тирозинкиназы) должна быть введена не менее чем за 4 недели до начала терапии; пациенты, получающие BCNU или митомицин С, должны получить последнюю дозу такой терапии не менее чем за 6 недель до начала терапии.
• Пациенты с метастазами в головной мозг, перенесшие радикальное хирургическое вмешательство или лучевую терапию и клинически стабильные в течение 3 месяцев после процедуры, без неврологических признаков или симптомов и без потребности в системных глюкокортикоидах, имеют право на участие в исследовании.
• Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 10^9/л
• Тромбоциты >= 75 x 10^9/л
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (за исключением пациентов с известным синдромом Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН
• Если белок мочи: креатинин (СКП) >= 1, то необходимо оценить белок мочи за 24 часа; пациенты должны иметь 24-часовое значение белка мочи < 1 г, чтобы иметь право на участие
• У пациентов не должно быть текущих признаков другого злокачественного новообразования; нет ограничений в отношении предшествующей истории злокачественных новообразований

• Если женщина и детородный потенциал, документация отрицательного теста на беременность требуется в течение 7 дней до первой дозы; сексуально активные мужчины и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватных мер контрацепции во время исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата; все субъекты (и их партнеры) должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции; эффективный контроль над рождаемостью включает (а) внутриматочную спираль (ВМС) плюс один барьерный метод; или (b) 2 барьерных метода; эффективными барьерными методами являются мужские или женские презервативы, диафрагмы и спермициды (кремы или гели, содержащие химические вещества для уничтожения сперматозоидов).

  • Примечание: на пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут влиять взаимодействия цитохрома Р450, и они не считаются эффективными для данного исследования.
• Нежелательные явления, связанные с предшествующей опухолеспецифической терапией, должны быть разрешены до менее чем или равного Общему терминологическому критерию нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) (версия 4) степени 1 до включения в исследование (за исключением алопеции).

• Пациенты, принимающие индукторы цитохрома P450 (CYP)3A4 во время скрининга/регистрации, по-прежнему имеют право на участие, но по возможности следует прекратить прием этих препаратов или заменить их на препараты, не являющиеся индукторами.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Период вымывания не требуется.
  • ПРИМЕЧАНИЕ: На усмотрение лечащего исследователя будет оцениваться, является ли риск прекращения или замены лекарства выше или ниже, чем риск продолжения его во время исследования для отдельного пациента.
• Пациенты должны иметь возможность понимать и быть готовы подписать письменный документ об информированном согласии; подписанное и датированное информированное согласие должно быть получено до регистрации в испытании

Критерий исключения:

• Пациенты с любым из следующих гистологических подтипов саркомы не будут допущены к участию: альвеолярная саркома мягких тканей, хондросаркома, дерматофибросаркома, саркома Юинга, гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST), саркома Капоши, смешанная мезодермальная опухоль/карциносаркома, остеосаркома и низкая саркомы степени (1 степень); ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешена миксоидная липосаркома с t (12; 16) или t (22; 22); рабдомиосаркома (эмбриональная, альвеолярная, плеоморфная), межпальцевая дендритная саркома, гигантоклеточная опухоль кости
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 21 дня, или те, кто не оправился от нежелательных явлений, связанных с операцией, до =< степени 1, не будут допущены к участию; из таких соображений исключаются хирургические изменения, улучшение которых не ожидается, т.е. удаление мышечной ткани; пациенты могут получать заместительную терапию глюкокортикоидами по поводу ранее существовавшего дефицита глюкокортикоидов (например, Болезнь Эддисона)
• Пациенты, получающие какие-либо другие исследуемые агенты, не будут допущены к участию.
• Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе, связанными с соединениями, аналогичными тивозанибу по химическому или биологическому составу, не будут допущены к участию.

• Пациенты с серьезными и/или нестабильными ранее существовавшими медицинскими, психиатрическими или другими состояниями, которые могут помешать безопасности, предоставлению информированного согласия или соблюдению процедур и требований исследования, не будут иметь права на участие, включая, помимо прочего:

  • Неконтролируемое интеркуррентное заболевание
  • Текущая или активная инфекция, включая ВИЧ, активный гепатит B или C)
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Нестабильная стенокардия
  • Аритмия сердца
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, не будут допущены к участию.
• Беременные и кормящие женщины не допускаются к участию.
• Пациенты с наличием в анамнезе или клиническими признаками метастазов в центральной нервной системе (ЦНС) или лептоменингеального карциноматоза не будут допущены к участию; ПРИМЕЧАНИЕ. Исключением являются лица, которые ранее лечили метастазы в ЦНС, не имеют симптомов и не нуждались в стероидах или противосудорожных препаратах в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата; скрининг с помощью изображений ЦНС, таких как КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ), требуется только по клиническим показаниям или если у субъекта в анамнезе есть метастазы в ЦНС.

• Пациенты с клинически значимыми желудочно-кишечными (ЖКТ) аномалиями, которые могут увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения, не будут допущены к участию; они включают, но не ограничиваются:

  • Активная пептическая язва
  • Известные внутрипросветные метастатические поражения с риском кровотечения
  • Воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона) или другие желудочно-кишечные заболевания с повышенным риском перфорации
  • Анамнез брюшной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
  • Клинически значимое (> 1/2 чайной ложки) кровохарканье или желудочно-кишечное кровотечение за последние 6 месяцев
• Пациенты с признаками активного кровотечения или геморрагического диатеза не допускаются к участию; недавнее кровохарканье будет >= 1/2 чайной ложки красной крови в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата

• Пациенты с клинически значимыми нарушениями ЖКТ, которые могут повлиять на всасывание исследуемого продукта, не будут допущены к участию; они включают, но не ограничиваются:

  • Синдром мальабсорбции
  • Большая резекция желудка или тонкой кишки
• Пациенты со скорректированным интервалом QT (QTc) > 480 мсек по формуле Базетта (интервал QT / квадратный корень (интервал RR)) не будут допущены к участию.

• Пациенты с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% не будут допущены к участию.

  • ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты, которые не соответствуют пороговому значению ФВ ЛЖ, могут быть повторно обследованы позднее и, если они соответствуют критериям, могут быть включены в исследование.

• Пациенты с историей одного или нескольких из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев не будут иметь права на участие:

  • Кардиальная ангиопластика или стентирование
  • Инфаркт миокарда
  • Нестабильная стенокардия
  • Аортокоронарное шунтирование
  • Симптоматическое заболевание периферических сосудов\
  • Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)

• Пациенты с плохо контролируемой гипертензией [определяемой как систолическое артериальное давление (САД) >= 140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) >= 90 мм рт.ст.] не будут допущены к участию.

  • Примечание. Начало или корректировка антигипертензивных препаратов разрешены до включения в исследование; после начала или корректировки антигипертензивных препаратов артериальное давление (АД) необходимо повторно оценивать три раза с интервалом примерно в 2 минуты; между началом или коррекцией антигипертензивных препаратов и измерением АД должно пройти не менее 24 часов; эти три значения будут усреднены для получения среднего диастолического артериального давления и среднего систолического артериального давления; среднее отношение САД/ДАД должно быть < 140/90 мм рт.ст., чтобы субъект соответствовал критериям участия в исследовании.

• Пациенты с нарушением мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА), легочную эмболию или нелеченный тромбоз глубоких вен (ТГВ) в течение последних 6 месяцев, не будут допущены к участию.

  • Примечание: субъекты с недавним ТГВ, которые подвергались терапевтической коагуляции в течение не менее 6 недель, имеют право на участие.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию или травму в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата и/или имеющие любую незаживающую рану, перелом или язву (такие процедуры, как установка катетера, не считаются серьезной операцией), не будут иметь права на участие в программе. участие

• Пациенты с известными эндобронхиальными поражениями и/или поражениями, инфильтрирующими крупные легочные сосуды, не будут допущены к участию.

  • Примечание: допустима опухоль, примыкающая к сосуду, но не смежная опухоль и сосуд; КТ с контрастом настоятельно рекомендуется для оценки таких поражений.