Tivozanib 在转移性和不可切除的软组织肉瘤患者中的 II 期研究

纳入标准：

• 患者必须有组织学或细胞学证实的软组织肉瘤
• 患者必须患有转移性和/或局部晚期或局部复发性疾病
• 患者必须在 RECIST 1.1 注册前 4 周内患有可测量的疾病，定义为至少一个病变可以在至少一个维度（要记录的最长直径）上用常规技术准确测量为 >= 20 mm 或 >= 10 毫米螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描；仅当有证据表明在不能归因于肿瘤坏死或出血的照射过程后该区域的生长时，位于先前照射区域的肿瘤病变才可被视为可测量的用于本研究的目的
• 患者必须有至少 1 种和最多 4 种针对复发/转移性疾病的既往化疗方案（由治疗研究者定义每种情况下的“方案”）；最后一剂全身治疗（包括酪氨酸激酶抑制剂）必须在开始治疗前至少 4 周给予；接受 BCNU 或丝裂霉素 C 的患者必须在开始治疗前至少 6 周接受过最后一剂此类治疗
• 已经接受根治性手术或放疗并且在手术后 3 个月内临床稳定且没有神经系统体征或症状且不需要全身性糖皮质激素的脑转移患者有资格参加研究
• 患者必须表现出 0 或 1 的东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1.5 x 10^9/l
• 血小板 >= 75 x 10^9/l
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)（除了患有已知吉尔伯特综合征的患者）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构 ULN
• 血清肌酐 =< 1.5 x ULN
• 如果尿蛋白：肌酐 (UPC) >= 1，则必须评估 24 小时尿蛋白；患者的 24 小时尿蛋白值必须 < 1g 才有资格
• 患者目前不得有其他恶性肿瘤的证据；对既往恶性肿瘤病史没有限制

• 如果女性且有生育能力，则需要在首次给药前 7 天内提供妊娠试验阴性的文件；性活跃的男性和有生育能力的女性必须同意在研究期间和最后一剂研究药物后 30 天内采取充分的避孕措施；所有受试者（及其伴侣）必须同意使用高效的避孕方法；有效的避孕措施包括 (a) 宫内节育器 (IUD) 加一种屏障方法； (b) 2 种屏障方法；有效的屏障方法是男用或女用避孕套、隔膜和杀精剂（含有杀死精子的化学物质的乳膏或凝胶）

  • 注意：口服、植入或注射避孕药可能会受到细胞色素 P450 相互作用的影响，因此被认为对本研究无效
• 与之前的肿瘤特异性治疗相关的不良事件在进入研究之前必须解决到小于或等于国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE)（第 4 版）1 级（脱发除外）

• 在筛选/注册时服用细胞色素 P450 (CYP)3A4 诱导剂的患者仍有资格参与，但应尽可能停用这些药物或更换为非诱导剂药物

  • 注意：不需要清洗期
  • 注意：由治疗研究者自行决定评估停止或改变药物治疗的风险是否高于或低于在个体患者研究期间继续服用药物的风险
• 患者必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书；必须在注册试验前获得签署并注明日期的知情同意书

排除标准：

• 患有以下任何一种肉瘤组织学亚型的患者将不符合参与条件：肺泡软组织肉瘤、软骨肉瘤、皮肤纤维肉瘤、尤文肉瘤、胃肠道间质瘤 (GIST)、卡波西肉瘤、混合性中胚层肿瘤/癌肉瘤、骨肉瘤和低脂血症等级（1 级）肉瘤；注意：允许带有 t(12;16) 或 t(22;22) 的粘液样脂肪肉瘤；横纹肌肉瘤（胚胎型、肺泡型、多形性）、指叉状树突状肉瘤、骨巨细胞瘤
• 在 21 天内进行过大手术的患者或未从手术相关不良事件中恢复至 =< 1 级的患者将不符合参与资格；排除在这些考虑因素之外的是预计不会改善的手术改变，例如 去除肌肉组织；患者可能因先前存在的糖皮质激素缺乏症（例如 艾迪生病）
• 接受任何其他研究药物的患者将没有资格参与
• 因与 tivozanib 具有相似化学或生物成分的化合物而有过敏反应史的患者将没有资格参与

• 患有严重和/或不稳定的预先存在的医疗、精神病或其他可能影响安全、提供知情同意或遵守研究程序和要求的条件的患者将没有资格参与，包括但不限于：

  • 不受控制的并发疾病
  • 持续或活动性感染，包括 HIV、活动性乙型或丙型肝炎）
  • 症状性充血性心力衰竭
  • 不稳定型心绞痛
  • 心律失常
  • 限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况将没有资格参与
• 孕妇和哺乳期妇女没有资格参加
• 有中枢神经系统 (CNS) 转移或软脑膜转移病史或临床证据的患者将没有资格参加；注意：先前治疗过 CNS 转移、无症状且在研究药物首次给药前 3 个月内不需要类固醇或抗癫痫药物的个体除外；仅当有临床指征或受试者有 CNS 转移病史时，才需要使用 CNS 影像学检查（如 CT 或磁共振成像 (MRI)）进行筛查

• 具有可能增加胃肠道出血风险的临床显着胃肠道 (GI) 异常的患者将没有资格参与；这些包括但不限于：

  • 活动性消化性溃疡病
  • 已知有出血风险的腔内转移性病灶
  • 炎症性肠病（例如 溃疡性结肠炎、克罗恩氏病）或其他增加穿孔风险的胃肠道疾病
  • 开始研究治疗前 28 天内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹内脓肿病史
  • 在过去 6 个月内有临床意义的（> 1/2 茶匙）咯血或胃肠道出血
• 有活动性出血或出血素质证据的患者将没有资格参与；首次服用研究药物前 8 周内近期咯血 >= 1/2 茶匙红血

• 具有可能影响研究产品吸收的临床显着 GI 异常的患者将没有资格参与；这些包括但不限于：

  • 吸收不良综合征
  • 胃或小肠的大切除术
• 使用 Bazett 公式（QT 间期/平方根（RR 间期））校正后的 QT 间期 (QTc) > 480 毫秒的患者将没有资格参与

• 左心室射血分数 (LVEF) < 50% 的患者将没有资格参与

  • 注意：不符合 LVEF 截止值的患者可能会在以后重新筛选，如果符合条件，则可能会参加研究

• 在过去 6 个月内有以下任何一种或多种心血管疾病病史的患者将没有资格参与：

  • 心脏血管成形术或支架置入术
  • 心肌梗塞
  • 不稳定型心绞痛
  • 冠状动脉搭桥手术
  • 有症状的外周血管疾病\
  • 纽约心脏协会 (NYHA) 定义的 III 级或 IV 级充血性心力衰竭

• 高血压控制不佳 [定义为 >= 140 mmHg 的收缩压 (SBP) 或 >= 90mmHg 的舒张压 (DBP)] 的患者将没有资格参加

  • 注意：在进入研究之前允许开始或调整抗高血压药物；在开始或调整抗高血压药物后，必须以大约 2 分钟的间隔重新评估血压 (BP) 三次；从开始或调整抗高血压药物到测量血压之间必须至少间隔 24 小时；这三个值将被平均以获得平均舒张压和平均收缩压；平均 SBP / DBP 比率必须 < 140/90 mmHg 才能使受试者有资格参加研究

• 在过去 6 个月内发生过脑血管意外，包括短暂性脑缺血发作 (TIA)、肺栓塞或未经治疗的深静脉血栓形成 (DVT) 的患者将不符合参与资格

  • 注意：近期患有 DVT 且接受过至少 6 周的凝血治疗的受试者符合条件
• 在研究性产品首次给药前 28 天内进行过大手术或外伤和/或存在任何未愈合伤口、骨折或溃疡（诸如放置导管等不被视为大手术的手术）的患者将不符合参与

• 已知支气管内病变和/或病变浸润主要肺血管的患者将没有资格参与

  • 注意：肿瘤毗邻血管是可以接受的，但相邻的肿瘤和血管是不可接受的；强烈建议使用造影剂 CT 来评估此类病变