Badanie fazy II tiwozanibu u pacjentów z mięsakami tkanek miękkich z przerzutami i nieoperacyjnymi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego mięsaka tkanek miękkich
• Pacjenci muszą mieć chorobę z przerzutami i/lub miejscowo zaawansowaną lub miejscowo nawracającą chorobę
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę w ciągu 4 tygodni przed rejestracją zgodnie z RECIST 1.1, zdefiniowaną jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania) >= 20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub >= 10 mm ze skanem spiralnej tomografii komputerowej (CT); zmiany nowotworowe, które znajdują się na wcześniej napromienianym obszarze, można uznać za mierzalne dla celów tego badania tylko wtedy, gdy istnieją dowody na wzrost obszaru po przebiegu napromieniowania, którego nie można przypisać martwicy lub krwawieniu do guza
• Pacjenci muszą mieć wcześniej co najmniej 1 i maksymalnie 4 schematy chemioterapii z powodu nawrotu/przerzutów choroby (do prowadzącego badania będzie należało zdefiniowanie, co stanowi „schemat” w każdym przypadku); ostatnia dawka terapii ogólnoustrojowej (w tym inhibitorów kinazy tyrozynowej) musi być podana co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii; pacjenci otrzymujący BCNU lub mitomycynę C muszą otrzymać ostatnią dawkę takiej terapii co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem terapii
• Do badania kwalifikują się pacjenci z przerzutami do mózgu, którzy byli leczeni ostatecznym zabiegiem chirurgicznym lub radioterapią i byli stabilni klinicznie przez 3 miesiące po zabiegu, bez oznak i objawów neurologicznych oraz bez konieczności stosowania ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów
• Pacjenci muszą wykazywać stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1,5 x 10^9/l
• Płytki >= 75 x 10^9/l
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (z wyjątkiem pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminiano-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 x GGN
• Jeśli białko w moczu:kreatynina (UPC) >= 1, należy ocenić białko w moczu w ciągu 24 godzin; pacjenci muszą mieć 24-godzinną wartość białka w moczu < 1 g, aby się zakwalifikować
• Pacjenci nie mogą mieć aktualnych dowodów na obecność innego nowotworu złośliwego; nie ma ograniczeń dotyczących wcześniejszej historii choroby nowotworowej

• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym wymagane jest udokumentowanie ujemnego wyniku testu ciążowego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki; aktywni seksualnie mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych podczas badania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; wszyscy badani (i ich partnerzy) muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji; skuteczna kontrola urodzeń obejmuje (a) wkładkę wewnątrzmaciczną (IUD) oraz jedną metodę mechaniczną; lub b) 2 metody barierowe; skutecznymi metodami barierowymi są prezerwatywy dla mężczyzn lub kobiet, diafragmy i środki plemnikobójcze (kremy lub żele zawierające substancję chemiczną zabijającą plemniki)

  • Uwaga: interakcje cytochromu P450 mogą wpływać na doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne i nie są uważane za skuteczne w tym badaniu
• Przed włączeniem do badania zdarzenia niepożądane związane z wcześniejszą terapią specyficzną dla nowotworu musiały ustąpić do stopnia 1. lub mniejszego niż według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE) (wersja 4) (wersja 4) (z wyjątkiem łysienia)

• Pacjenci przyjmujący induktory cytochromu P450 (CYP)3A4 w czasie badania przesiewowego/rejestracji nadal kwalifikują się do udziału, ale jeśli to możliwe, należy odstawić te leki lub zmienić je na takie, które nie są induktorami

  • UWAGA: Okres wymywania nie jest wymagany
  • UWAGA: Od decyzji prowadzącego badanie zależy ocena, czy ryzyko przerwania lub zmiany leku jest większe, czy mniejsze niż ryzyko kontynuacji go podczas badania dla danego pacjenta
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody; przed rejestracją na próbę należy uzyskać podpisaną i opatrzoną datą świadomą zgodę

Kryteria wyłączenia:

• Do udziału nie kwalifikują się pacjenci z jednym z następujących podtypów histologicznych mięsaka: mięsak części miękkich pęcherzyków płucnych, chrzęstniakomięsak, włókniakomięsak skóry, mięsak Ewinga, guz podścieliskowy przewodu pokarmowego (GIST), mięsak Kaposiego, mieszany guz mezodermalny/rak mięsak, kostniakomięsak i mięsaki stopnia (stopień 1); UWAGA: Dozwolony jest tłuszczakomięsak śluzowaty z t(12;16) lub t(22;22); mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy (zarodkowy, pęcherzykowy, pleomorficzny), krzyżujący się mięsak dendrytyczny, guz olbrzymiokomórkowy kości
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 21 dni lub ci, którzy nie wyzdrowieli ze zdarzeń niepożądanych związanych z operacją do =< stopnia 1, nie będą kwalifikować się do udziału; wyłączone z takich rozważań są zmiany chirurgiczne, co do których nie oczekuje się poprawy, np. usuwanie tkanki mięśniowej; pacjenci mogą otrzymywać glikokortykosteroidy zastępcze w związku z istniejącym wcześniej niedoborem glikokortykosteroidów (np. choroba Addisona)
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne środki badawcze nie będą kwalifikować się do udziału
• Pacjenci z historią reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do tiwozanibu nie będą kwalifikować się do udziału

• Pacjenci z poważnymi i/lub niestabilnymi wcześniej istniejącymi schorzeniami medycznymi, psychiatrycznymi lub innymi, które mogą zakłócać bezpieczeństwo, wyrażenie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur i wymogów badania, nie będą kwalifikować się do udziału, w tym między innymi:

  • Niekontrolowana współistniejąca choroba
  • Trwająca lub czynna infekcja, w tym HIV, czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C)
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca
  • Niestabilna dusznica bolesna
  • Arytmia serca
  • Choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania, nie będą kwalifikować się do udziału
• Z udziału nie będą mogły skorzystać kobiety w ciąży i karmiące piersią
• Pacjenci z historią lub klinicznymi dowodami przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub raka opon mózgowo-rdzeniowych nie będą kwalifikować się do udziału; UWAGA: Wyjątkiem są osoby, które wcześniej leczyły przerzuty do OUN, nie wykazują objawów i nie wymagały sterydów ani leków przeciwdrgawkowych przez 3 miesiące przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; badanie przesiewowe z badaniami obrazowymi OUN, takimi jak tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny (MRI), jest wymagane tylko wtedy, gdy jest to wskazane klinicznie lub jeśli pacjent ma przerzuty do OUN w wywiadzie

• Pacjenci z klinicznie istotnymi nieprawidłowościami przewodu pokarmowego (GI), które mogą zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, nie będą kwalifikować się do udziału; obejmują one między innymi:

  • Aktywna choroba wrzodowa
  • Znane zmiany przerzutowe do światła jelita z ryzykiem krwawienia
  • Choroby zapalne jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) lub inne choroby przewodu pokarmowego ze zwiększonym ryzykiem perforacji
  • Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Klinicznie istotne (> 1/2 łyżeczki) krwioplucie lub krwotok z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Pacjenci z objawami aktywnego krwawienia lub skazy krwotocznej nie będą kwalifikować się do udziału; niedawne krwioplucie wyniosłoby >= 1/2 łyżeczki czerwonej krwi w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

• Pacjenci z klinicznie istotnymi nieprawidłowościami przewodu pokarmowego, które mogą wpływać na wchłanianie badanego produktu, nie będą kwalifikować się do udziału; obejmują one między innymi:

  • Zespół złego wchłaniania
  • Duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego
• Pacjenci ze skorygowanym odstępem QT (QTc) > 480 ms przy użyciu wzoru Bazetta (odstęp QT / pierwiastek kwadratowy (interwał RR)) nie będą kwalifikować się do udziału

• Pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50% nie będą kwalifikować się do udziału

  • UWAGA: pacjenci, którzy nie osiągnęli wartości odcięcia dla LVEF, mogą zostać poddani ponownemu badaniu przesiewowemu w późniejszym terminie i, jeśli się wtedy zakwalifikują, mogą zostać włączeni do badania

• Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy występowała jedna lub więcej z następujących chorób sercowo-naczyniowych, nie będą kwalifikować się do udziału:

  • Angioplastyka serca lub stentowanie
  • Zawał mięśnia sercowego
  • Niestabilna dławica piersiowa
  • Operacja pomostowania aortalno-wieńcowego
  • Objawowa choroba naczyń obwodowych\
  • Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV, zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA)

• Pacjenci ze źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym [definiowanym jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >= 140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) >= 90 mmHg] nie będą kwalifikować się do udziału

  • Uwaga: Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed włączeniem do badania; po rozpoczęciu lub dostosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych należy ponownie mierzyć ciśnienie krwi (BP) trzykrotnie w odstępach około 2-minutowych; muszą upłynąć co najmniej 24 godziny między rozpoczęciem lub dostosowaniem leczenia przeciwnadciśnieniowego a pomiarem BP; te trzy wartości zostaną uśrednione w celu uzyskania średniego rozkurczowego ciśnienia krwi i średniego skurczowego ciśnienia krwi; średni stosunek SBP / DBP musi wynosić < 140/90 mmHg, aby pacjent mógł zostać zakwalifikowany do badania

• Pacjenci z incydentem naczyniowo-mózgowym, w tym przemijającym atakiem niedokrwiennym (TIA), zatorowością płucną lub nieleczoną zakrzepicą żył głębokich (DVT) w ciągu ostatnich 6 miesięcy, nie będą kwalifikować się do udziału

  • Uwaga: kwalifikują się osoby ze świeżą DVT, które były koagulowane terapeutycznie przez co najmniej 6 tygodni
• Pacjenci, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny lub uraz w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu i/lub mieli niegojącą się ranę, złamanie lub owrzodzenie (procedury takie jak umieszczenie cewnika, które nie są uważane za poważną operację) nie będą kwalifikować się do udział

• Pacjenci ze znanymi zmianami wewnątrzoskrzelowymi i/lub zmianami naciekającymi główne naczynia płucne nie będą kwalifikować się do udziału

  • Uwaga: guz przylegający do naczynia jest dopuszczalny, ale przylegający guz i naczynie już nie; Zdecydowanie zaleca się wykonanie CT z kontrastem w celu oceny takich zmian