Un estudio de fase II de tivozanib en pacientes con sarcomas de tejidos blandos metastásicos y no resecables

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener sarcoma de tejido blando confirmado histológica o citológicamente
• Los pacientes deben tener enfermedad metastásica y/o localmente avanzada o localmente recurrente
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible dentro de las 4 semanas previas al registro según RECIST 1.1, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral; las lesiones tumorales que están situadas en un área previamente irradiada pueden considerarse medibles para los fines de este estudio solo si hay evidencia de crecimiento del área después de un ciclo de irradiación que no puede atribuirse a necrosis o hemorragia en el tumor
• Los pacientes deben haber tenido un mínimo de 1 y un máximo de 4 regímenes de quimioterapia previos para la enfermedad metastásica/recurrente (dependerá del investigador tratante definir qué constituye un "régimen" en cada caso); la última dosis de la terapia sistémica (incluidos los inhibidores de la tirosina quinasa) debe haberse administrado al menos 4 semanas antes del inicio de la terapia; los pacientes que reciben BCNU o mitomicina C deben haber recibido su última dosis de dicha terapia al menos 6 semanas antes del inicio de la terapia
• Los pacientes con metástasis cerebrales que han sido tratados con cirugía definitiva o radiación y han estado clínicamente estables durante 3 meses después del procedimiento sin signos o síntomas neurológicos y sin necesidad de glucocorticoides sistémicos son elegibles para el estudio.
• Los pacientes deben exhibir un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/l
• Plaquetas >= 75 x 10^9/l
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN) (excepto para pacientes con síndrome de Gilbert conocido)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Si proteína en orina:creatinina (UPC) >= 1, entonces se debe evaluar la proteína en orina de 24 horas; los pacientes deben tener un valor de proteína en orina de 24 horas < 1 g para ser elegibles
• Los pacientes no deben tener evidencia actual de otra malignidad; no hay restricciones con respecto a la historia previa de malignidad

• Si es mujer y en edad fértil, se requiere documentación de una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis; los hombres y mujeres en edad fértil sexualmente activos deben aceptar usar medidas anticonceptivas adecuadas durante el estudio y durante 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio; todos los sujetos (y sus parejas) deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo altamente efectivo; el control de la natalidad efectivo incluye (a) dispositivo intrauterino (DIU) más un método de barrera; o (b) 2 métodos de barrera; los métodos de barrera efectivos son los condones masculinos o femeninos, los diafragmas y los espermicidas (cremas o geles que contienen una sustancia química para matar los espermatozoides)

  • Nota: los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y no se consideran efectivos para este estudio
• Los eventos adversos relacionados con la terapia previa específica para el tumor deben haberse resuelto en un grado 1 menor o igual al Criterio de Terminología Común de Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) (versión 4) antes del ingreso al estudio (excepto alopecia)

• Los pacientes que toman inductores del citocromo P450 (CYP)3A4 en el momento de la selección/registro aún son elegibles para participar, pero siempre que sea posible, estos medicamentos deben suspenderse o cambiarse a uno que no sea un inductor.

  • NOTA: No se requiere período de lavado
  • NOTA: Dependerá del criterio del investigador tratante evaluar si el riesgo de suspender o cambiar el medicamento es mayor o menor que el riesgo de continuarlo durante el estudio para el paciente individual.
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito; se debe obtener un consentimiento informado firmado y fechado antes de registrarse en el ensayo

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con cualquiera de los siguientes subtipos histológicos de sarcoma no serán elegibles para participar: sarcoma alveolar de partes blandas, condrosarcoma, dermatofibrosarcoma, sarcoma de Ewing, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), sarcoma de Kaposi, tumor mesodérmico/carcinosarcoma mixto, osteosarcoma y sarcomas de grado (grado 1); NOTA: Se permite el liposarcoma mixoide con t(12;16) o t(22;22); rabdomiosarcoma (embrionario, alveolar, pleomórfico), sarcoma dendrítico interdigitado, tumor óseo de células gigantes
• Los pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de los 21 días o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos asociados con la cirugía a =< grado 1 no serán elegibles para participar; excluidos de tales consideraciones están los cambios quirúrgicos que no se espera que mejoren, p. eliminación de tejido muscular; los pacientes pueden estar tomando glucocorticoides de reemplazo por una deficiencia de glucocorticoides preexistente (p. La enfermedad de Addison)
• Los pacientes que reciben cualquier otro agente en investigación no serán elegibles para participar.
• Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a tivozanib no serán elegibles para participar.

• Los pacientes con condiciones médicas, psiquiátricas u otras condiciones preexistentes graves y/o inestables que podrían interferir con la seguridad, la prestación del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos y requisitos del estudio no serán elegibles para participar, incluidos, entre otros, los siguientes:

  • Enfermedad intercurrente no controlada
  • Infección en curso o activa, incluido el VIH, hepatitis B o C activa)
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de pecho inestable
  • Arritmia cardiaca
  • Las enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio no serán elegibles para participar
• Las mujeres embarazadas y las mujeres que están amamantando no serán elegibles para participar.
• Los pacientes con antecedentes o evidencia clínica de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o carcinomatosis leptomeníngea no serán elegibles para participar; NOTA: Las personas que hayan recibido tratamiento previo con metástasis del SNC, estén asintomáticas y no hayan requerido esteroides o medicamentos anticonvulsivos durante los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio son la excepción; la detección con estudios de imágenes del SNC como CT o resonancia magnética (MRI) se requiere solo si está clínicamente indicado o si el sujeto tiene antecedentes de metástasis en el SNC

• Los pacientes con anomalías gastrointestinales (GI) clínicamente significativas que puedan aumentar el riesgo de hemorragia GI no serán elegibles para participar; estos incluyen, pero no se limitan a:

  • Enfermedad de úlcera péptica activa
  • Lesión/es metastásica intraluminal conocida/s con riesgo de sangrado
  • Enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación
  • Antecedentes de fístula abdominal, perforación GI o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
  • Hemorragia gastrointestinal o hemoptisis clínicamente significativa (> 1/2 cucharadita) en los últimos 6 meses
• Los pacientes con evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica no serán elegibles para participar; la hemoptisis reciente sería >= 1/2 cucharadita de sangre roja dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio

• Los pacientes con anormalidades GI clínicamente significativas que puedan afectar la absorción del producto en investigación no serán elegibles para participar; estos incluyen pero no se limitan a:

  • Síndrome de malabsorción
  • Resección mayor del estómago o del intestino delgado
• Los pacientes con un intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms usando la fórmula de Bazett (intervalo QT/raíz cuadrada (intervalo RR)) no serán elegibles para participar

• Los pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) < 50% no serán elegibles para participar

  • NOTA: los pacientes que no cumplan con el límite de FEVI pueden volver a ser evaluados en una fecha posterior y, si son elegibles, pueden inscribirse en el estudio.

• Los pacientes con antecedentes de una o más de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses no serán elegibles para participar:

  • Angioplastia cardíaca o colocación de stent
  • Infarto de miocardio
  • angina inestable
  • Cirugía de injerto de bypass de arteria coronaria
  • Enfermedad vascular periférica sintomática\
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según la definición de la New York Heart Association (NYHA)

• Los pacientes con hipertensión mal controlada [definida como presión arterial sistólica (PAS) de >= 140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) de >= 90 mmHg] no serán elegibles para participar

  • Nota: Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio; después del inicio o ajuste de la medicación antihipertensiva, la presión arterial (PA) debe volver a evaluarse tres veces a intervalos de aproximadamente 2 minutos; deben haber transcurrido al menos 24 horas entre el inicio o el ajuste de la medicación antihipertensiva y la medición de la PA; estos tres valores se promediarán para obtener la presión arterial diastólica media y la presión arterial sistólica media; la relación media de PAS/PAD debe ser < 140/90 mmHg para que un sujeto sea elegible para el estudio

• Los pacientes con accidente cerebrovascular, incluido un ataque isquémico transitorio (AIT), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses, no serán elegibles para participar.

  • Nota: los sujetos con TVP reciente que han sido coagulados terapéuticamente durante al menos 6 semanas son elegibles
• Los pacientes que se sometieron a una cirugía mayor o un trauma dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación y/o la presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza (procedimientos como la colocación de un catéter que no se considera una cirugía mayor) no serán elegibles para participación

• Los pacientes con lesiones endobronquiales conocidas y/o lesiones infiltrantes de los principales vasos pulmonares no serán elegibles para participar.

  • Nota: el tumor que linda con el vaso es aceptable, pero el tumor y el vaso contiguos no lo son; Se recomienda encarecidamente la TC con contraste para evaluar tales lesiones.