Et fase II-studie af Tivozanib hos patienter med metastaserende og ikke-operable bløddelssarkomer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet sarkom i blødt væv
• Patienter skal have metastatisk og/eller lokalt fremskreden eller lokalt tilbagevendende sygdom
• Patienter skal have målbar sygdom inden for 4 uger før registrering af RECIST 1.1, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) scanning; tumorlæsioner, der er beliggende i et tidligere bestrålet område, kan kun betragtes som målbare i forbindelse med denne undersøgelse, hvis der er tegn på vækst af området efter et bestrålingsforløb, der ikke kan tilskrives nekrose eller blødning i tumoren
• Patienter skal have haft mindst 1 og maksimalt 4 tidligere kemoterapiregimer for tilbagevendende/metastatisk sygdom (det vil være op til den behandlende investigator at definere, hvad der udgør en "kur" i hvert tilfælde); den sidste dosis systemisk behandling (inklusive tyrosinkinasehæmmere) skal være givet mindst 4 uger før påbegyndelse af behandlingen; patienter, der får BCNU eller mitomycin C, skal have modtaget deres sidste dosis af en sådan behandling mindst 6 uger før påbegyndelse af behandlingen
• Patienter med hjernemetastaser, der er blevet behandlet med endelig kirurgi eller stråling og har været klinisk stabile i 3 måneder efter proceduren uden neurologiske tegn eller symptomer og uden krav om systemiske glukokortikoider, er kvalificerede til undersøgelse
• Patienter skal udvise en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Absolut neutrofiltal >= 1,5 x 10^9/l
• Blodplader >= 75 x 10^9/l
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (undtagen for patienter med kendt Gilbert syndrom)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN
• Hvis urinprotein:kreatinin (UPC) >= 1, så skal et 24-timers urinprotein vurderes; patienter skal have en 24-timers urinproteinværdi < 1g for at være berettiget
• Patienter må ikke have aktuelt bevis på en anden malignitet; der er ingen begrænsninger med hensyn til tidligere malignitetshistorie

• Hvis kvinder og i den fødedygtige alder, kræves dokumentation for negativ graviditetstest inden for 7 dage før første dosis; seksuelt aktive mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at anvende passende præventionsforanstaltninger, mens de er i undersøgelsen og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; alle forsøgspersoner (og deres partnere) skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode; effektiv prævention omfatter (a) intrauterin enhed (IUD) plus én barrieremetode; eller (b) 2 barrieremetoder; effektive barrieremetoder er mandlige eller kvindelige kondomer, membraner og sæddræbende midler (cremer eller geler, der indeholder et kemikalie til at dræbe sædceller)

  • Bemærk: orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler kan påvirkes af cytokrom P450-interaktioner og anses ikke for at være effektive i denne undersøgelse
• Bivirkninger relateret til tidligere tumorspecifik terapi skal være løst til mindre end eller lig med National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE) (version 4) grad 1 før studiestart (undtagen alopeci)

• Patienter, der tager cytokrom P450 (CYP)3A4-inducere på tidspunktet for screening/registrering, er stadig berettigede til deltagelse, men når det er muligt bør disse lægemidler seponeres eller ændres til en, der ikke er en inducer

  • BEMÆRK: Der kræves ingen udvaskningsperiode
  • BEMÆRK: Det vil være op til den behandlende efterforskers skøn at vurdere, hvorvidt risikoen for at seponere eller ændre medicinen er højere eller lavere end risikoen for at fortsætte den under undersøgelsen for den enkelte patient.
• Patienterne skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument; underskrevet og dateret informeret samtykke skal indhentes inden registrering på prøve

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med en af ​​de følgende histologiske sarkom-undertyper vil ikke være berettigede til deltagelse: alveolær bløddel-sarkom, chondrosarkom, dermatofibrosarkom, Ewing-sarkom, gastrointestinal stromal tumor (GIST), Kaposi-sarkom, lavt mesodermalt tumor- og ostcarcinosarkom. grad (grad 1) sarkomer; BEMÆRK: Myxoid liposarkom med t(12;16) eller t(22;22) er tilladt; rhabdomyosarkom (embryonalt, alveolært, pleomorft), interdigiterende dendritisk sarkom, kæmpecelletumor i knogle
• Patienter, der har fået foretaget en større operation inden for 21 dage, eller dem, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser forbundet med operationen til =< grad 1, vil ikke være berettiget til deltagelse; udelukket fra sådanne overvejelser er kirurgiske ændringer, der ikke forventes at blive bedre, f.eks. fjernelse af muskelvæv; patienter kan være på erstatningsglukokortikoider for allerede eksisterende glukokortikoidmangel (f. Addisons sygdom)
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler, vil ikke være berettiget til deltagelse
• Patienter med en anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som tivozanib vil ikke være berettiget til deltagelse

• Patienter med alvorlige og/eller ustabile allerede eksisterende medicinske, psykiatriske eller andre tilstande, der kan forstyrre sikkerheden, levering af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer og -krav, vil ikke være berettiget til deltagelse, herunder men ikke begrænset til:

  • Ukontrolleret sammenfaldende sygdom
  • Igangværende eller aktiv infektion inklusive HIV, aktiv hepatitis B eller C)
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt
  • Ustabil angina pectoris
  • Hjertearytmi
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav, vil ikke være berettiget til deltagelse
• Gravide kvinder og kvinder, der ammer, vil ikke være berettiget til at deltage
• Patienter med en anamnese eller kliniske tegn på metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal carcinomatose vil ikke være berettiget til deltagelse; BEMÆRK: Personer, der tidligere har behandlet CNS-metastaser, er asymptomatiske og ikke har haft behov for steroider eller anti-anfaldsmedicin i 3 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet er undtagelsen; screening med CNS-billeddannelsesundersøgelser såsom CT eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) er kun påkrævet, hvis det er klinisk indiceret, eller hvis forsøgspersonen har en historie med CNS-metastaser

• Patienter med klinisk signifikante gastrointestinale (GI) abnormiteter, der kan øge risikoen for GI-blødning, vil ikke være berettiget til deltagelse; disse omfatter, men er ikke begrænset til:

  • Aktiv mavesår sygdom
  • Kendte intraluminale metastatiske læsioner med risiko for blødning
  • Inflammatorisk tarmsygdom (f. colitis ulcerosa, Crohns sygdom) eller andre GI-tilstande med øget risiko for perforation
  • Anamnese med abdominal fistel, GI-perforation eller intraabdominal absces inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
  • Klinisk signifikant (> 1/2 teskefuld) hæmoptyse eller gastrointestinal blødning inden for de seneste 6 måneder
• Patienter med tegn på aktiv blødning eller blødende diatese vil ikke være berettiget til deltagelse; nylig hæmoptyse ville være >= 1/2 teskefuld rødt blod inden for 8 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet

• Patienter med klinisk signifikante GI-abnormiteter, der kan påvirke absorptionen af ​​forsøgsproduktet, vil ikke være berettiget til deltagelse; disse omfatter, men er ikke begrænset til:

  • Malabsorptionssyndrom
  • Større resektion af maven eller tyndtarmen
• Patienter med et korrigeret QT-interval (QTc) > 480 msek ved brug af Bazetts formel (QT-interval / kvadratrod (RR-interval)) vil ikke være berettiget til deltagelse

• Patienter med venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % vil ikke være berettiget til deltagelse

  • BEMÆRK: Patienter, der ikke opfylder grænsen for LVEF, kan blive genscreenet på et senere tidspunkt, og hvis de er kvalificerede, kan de blive tilmeldt undersøgelsen

• Patienter med en historie med en eller flere af følgende kardiovaskulære tilstande inden for de seneste 6 måneder vil ikke være berettiget til deltagelse:

  • Hjerteangioplastik eller stenting
  • Myokardieinfarkt
  • Ustabil angina
  • Koronararterie bypass-operation
  • Symptomatisk perifer vaskulær sygdom\
  • Klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, som defineret af New York Heart Association (NYHA)

• Patienter med dårligt kontrolleret hypertension [defineret som systolisk blodtryk (SBP) på >= 140 mmHg eller diastolisk blodtryk (DBP) på >= 90 mmHg] vil ikke være berettiget til deltagelse

  • Bemærk: Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt før studiestart; efter påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin, skal blodtrykket (BP) vurderes igen tre gange med ca. 2 minutters intervaller; der skal være gået mindst 24 timer mellem påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin og BP-måling; disse tre værdier vil blive beregnet som gennemsnit for at opnå det gennemsnitlige diastoliske blodtryk og det gennemsnitlige systoliske blodtryk; det gennemsnitlige SBP/DBP-forhold skal være < 140/90 mmHg, for at en forsøgsperson er kvalificeret til undersøgelsen

• Patienter med cerebrovaskulær ulykke inklusive forbigående iskæmisk anfald (TIA), lungeemboli eller ubehandlet dyb venetrombose (DVT) inden for de seneste 6 måneder vil ikke være berettiget til deltagelse

  • Bemærk: forsøgspersoner med nylig DVT, som er blevet terapeutisk koaguleret i mindst 6 uger, er kvalificerede
• Patienter, der har gennemgået større operationer eller traumer inden for 28 dage før første dosis af forsøgsprodukt og/eller tilstedeværelse af et ikke-helende sår, brud eller sår (procedurer såsom kateterplacering, der ikke anses for at være større operation), vil ikke være berettiget til deltagelse

• Patienter med kendte endobronchiale læsioner og/eller læsioner, der infiltrerer større lungekar, vil ikke være berettiget til deltagelse

  • Bemærk: tumor, der støder op til karret, er acceptabel, men sammenhængende tumor og kar er ikke; CT med kontrast anbefales kraftigt for at evaluere sådanne læsioner