En fase II-studie av Tivozanib hos pasienter med metastatiske og ikke-resektable bløtvevssarkomer

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet sarkom av bløtvev
• Pasienter må ha metastatisk og/eller lokalt avansert eller lokalt tilbakevendende sykdom
• Pasienter må ha målbar sykdom innen 4 uker før registrering av RECIST 1.1, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som >= 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) skanning; tumorlesjoner som er lokalisert i et tidligere bestrålt område kan betraktes som målbare for formålet med denne studien bare hvis det er tegn på vekst av området etter et bestrålingsforløp som ikke kan tilskrives nekrose eller blødning i svulsten.
• Pasienter må ha hatt minimum 1 og maksimalt 4 tidligere kjemoterapiregimer for tilbakevendende/metastatisk sykdom (det vil være opp til den behandlende etterforskeren å definere hva som utgjør et "regime" i hvert tilfelle); siste dose av systemisk terapi (inkludert tyrosinkinasehemmere) må være gitt minst 4 uker før behandlingsstart; Pasienter som får BCNU eller mitomycin C må ha fått sin siste dose av slik behandling minst 6 uker før oppstart av behandlingen
• Pasienter med hjernemetastaser som har blitt behandlet med definitiv kirurgi eller stråling og har vært klinisk stabile i 3 måneder etter prosedyren uten nevrologiske tegn eller symptomer og uten behov for systemiske glukokortikoider er kvalifisert for studien
• Pasienter må ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1
• Absolutt nøytrofiltall >= 1,5 x 10^9/l
• Blodplater >= 75 x 10^9/l
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (unntatt for pasienter med kjent Gilbert-syndrom)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN
• Hvis urinprotein:kreatinin (UPC) >= 1, må et 24-timers urinprotein vurderes; Pasienter må ha en 24-timers urinproteinverdi < 1g for å være kvalifisert
• Pasienter må ikke ha nåværende bevis på en annen malignitet; det er ingen restriksjoner angående tidligere malignitetshistorie

• Hvis kvinner og i fertil alder, er dokumentasjon på negativ graviditetstest nødvendig innen 7 dager før første dose; seksuelt aktive menn og kvinner i fertil alder må godta å bruke adekvate prevensjonstiltak under studien og i 30 dager etter den siste dosen av studiemedikamentet; alle forsøkspersoner (og deres partnere) må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode; effektiv prevensjon inkluderer (a) intrauterin enhet (IUD) pluss én barrieremetode; eller (b) 2 barrieremetoder; effektive barrieremetoder er mannlige eller kvinnelige kondomer, membraner og sæddrepende midler (kremer eller geler som inneholder et kjemikalie som dreper sædceller)

  • Merk: orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler kan påvirkes av cytokrom P450-interaksjoner, og anses ikke som effektive for denne studien
• Bivirkninger relatert til tidligere tumorspesifikk terapi må ha forsvunnet til mindre enn eller lik National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE) (versjon 4) grad 1 før studiestart (unntatt alopecia)

• Pasienter som tar cytokrom P450 (CYP)3A4-induktorer på tidspunktet for screening/registrering er fortsatt kvalifisert for deltakelse, men når det er mulig bør disse medisinene seponeres eller endres til en som ikke er en induser

  • MERK: Ingen utvaskingsperiode er nødvendig
  • MERK: Det vil være opp til den behandlende etterforskerens skjønn å vurdere om risikoen for å seponere eller endre medisinen er høyere eller lavere enn risikoen for å fortsette under studiet for den enkelte pasient.
• Pasienter må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument; underskrevet og datert informert samtykke må innhentes før registrering på prøve

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med en av følgende histologiske sarkom-subtyper vil ikke være kvalifisert for deltakelse: alveolært mykt sarkom, kondrosarkom, dermatofibrosarkom, Ewing-sarkom, gastrointestinal stromal svulst (GIST), Kaposi-sarkom, blandet mesodermalt svulst og ostarcinosarkom. grad (grad 1) sarkomer; MERK: Myxoid liposarkom med t(12;16) eller t(22;22) er tillatt; rabdomyosarkom (embryonalt, alveolært, pleomorft), interdigiterende dendritisk sarkom, gigantisk celletumor i bein
• Pasienter som har hatt større operasjoner innen 21 dager eller de som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser forbundet med operasjonen til =< grad 1 vil ikke være kvalifisert for deltakelse; utelukket fra slike hensyn er kirurgiske endringer som ikke forventes å bli bedre, f.eks. fjerning av muskelvev; pasienter kan være på erstatningsglukokortikoider for eksisterende glukokortikoidmangel (f. Addisons sykdom)
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler vil ikke være kvalifisert for deltakelse
• Pasienter med en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som tivozanib vil ikke være kvalifisert for deltakelse

• Pasienter med alvorlige og/eller ustabile eksisterende medisinske, psykiatriske eller andre tilstander som kan forstyrre sikkerheten, gitt informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrer og -krav vil ikke være kvalifisert for deltakelse, inkludert men ikke begrenset til:

  • Ukontrollert sammenfallende sykdom
  • Pågående eller aktiv infeksjon inkludert HIV, aktiv hepatitt B eller C)
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt
  • Ustabil angina pectoris
  • Hjertearytmi
  • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav vil ikke være kvalifisert for deltakelse
• Gravide og kvinner som ammer vil ikke være kvalifisert for deltakelse
• Pasienter med en historie eller kliniske bevis på metastaser i sentralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal karsinomatose vil ikke være kvalifisert for deltakelse; MERK: Enkeltpersoner som tidligere har behandlet CNS-metastaser, er asymptomatiske og ikke har hatt behov for steroider eller anti-anfallsmedisiner i 3 måneder før første dose studiemedisin er unntaket; screening med CNS-avbildningsstudier som CT eller magnetisk resonansavbildning (MRI) er kun nødvendig hvis det er klinisk indisert eller hvis forsøkspersonen har en historie med CNS-metastaser

• Pasienter med klinisk signifikante gastrointestinale (GI) abnormiteter som kan øke risikoen for GI-blødninger vil ikke være kvalifisert for deltakelse; disse inkluderer, men er ikke begrenset til:

  • Aktiv magesårsykdom
  • Kjent intraluminal metastatisk lesjon/lesjoner med risiko for blødning
  • Inflammatorisk tarmsykdom (f. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom), eller andre GI-tilstander med økt risiko for perforering
  • Anamnese med abdominal fistel, GI-perforasjon eller intraabdominal abscess innen 28 dager før studiebehandlingen startet
  • Klinisk signifikant (> 1/2 teskje) hemoptyse eller gastrointestinal blødning de siste 6 månedene
• Pasienter med tegn på aktiv blødning eller blødende diatese vil ikke være kvalifisert for deltakelse; nylig hemoptyse vil være >= 1/2 teskje rødt blod innen 8 uker før første dose av studiemedikamentet

• Pasienter med klinisk signifikante GI-avvik som kan påvirke absorpsjonen av undersøkelsesproduktet vil ikke være kvalifisert for deltakelse; disse inkluderer, men er ikke begrenset til:

  • Malabsorpsjonssyndrom
  • Større reseksjon av magen eller tynntarmen
• Pasienter med et korrigert QT-intervall (QTc) > 480 msek ved bruk av Bazetts formel (QT-intervall / kvadratrot (RR-intervall)) vil ikke være kvalifisert for deltakelse

• Pasienter med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % vil ikke være kvalifisert for deltakelse

  • MERK: Pasienter som ikke oppfyller grensen for LVEF kan bli screenet på nytt på et senere tidspunkt og, hvis de er kvalifisert da, kan de bli registrert i studien

• Pasienter med en historie med én eller flere av følgende kardiovaskulære tilstander i løpet av de siste 6 månedene vil ikke være kvalifisert for deltakelse:

  • Kardial angioplastikk eller stenting
  • Hjerteinfarkt
  • Ustabil angina
  • Koronar bypass-operasjon
  • Symptomatisk perifer vaskulær sykdom\
  • Klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, som definert av New York Heart Association (NYHA)

• Pasienter med dårlig kontrollert hypertensjon [definert som systolisk blodtrykk (SBP) på >= 140 mmHg eller diastolisk blodtrykk (DBP) på >= 90 mmHg] vil ikke være kvalifisert for deltakelse

  • Merk: Start eller justering av antihypertensiv medisin(er) er tillatt før studiestart; etter oppstart eller justering av antihypertensiv medisin, må blodtrykket (BP) vurderes på nytt tre ganger med ca. 2-minutters intervaller; minst 24 timer må ha gått mellom oppstart eller justering av antihypertensiv medisin og blodtrykksmåling; disse tre verdiene vil bli gjennomsnittet for å oppnå det gjennomsnittlige diastoliske blodtrykket og det gjennomsnittlige systoliske blodtrykket; gjennomsnittlig SBP/DBP-forhold må være < 140/90 mmHg for at et forsøksperson skal være kvalifisert for studien

• Pasienter med cerebrovaskulær ulykke inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA), lungeemboli eller ubehandlet dyp venetrombose (DVT) i løpet av de siste 6 månedene vil ikke være kvalifisert for deltakelse

  • Merk: forsøkspersoner med nylig DVT som har vært terapeutisk koagulert i minst 6 uker er kvalifisert
• Pasienter som har hatt større operasjoner eller traumer innen 28 dager før første dose av undersøkelsesproduktet og/eller tilstedeværelse av ikke-helende sår, brudd eller sår (prosedyrer som kateterplassering som ikke anses å være større kirurgi) vil ikke være kvalifisert for deltakelse

• Pasienter med kjente endobronkiale lesjoner og/eller lesjoner som infiltrerer store lungekar vil ikke være kvalifisert for deltakelse

  • Merk: svulst som støter mot karet er akseptabelt, men sammenhengende svulst og kar er ikke; CT med kontrast anbefales sterkt for å evaluere slike lesjoner