Studie fáze II tivozanibu u pacientů s metastatickými a neresekabilními sarkomy měkkých tkání

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený sarkom měkkých tkání
• Pacienti musí mít metastatické a/nebo lokálně pokročilé nebo lokálně recidivující onemocnění
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění do 4 týdnů před registrací podle RECIST 1.1, definované jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >= 20 mm konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm se spirální počítačovou tomografií (CT); nádorové léze, které se nacházejí v dříve ozářené oblasti, lze pro účely této studie považovat za měřitelné pouze v případě, že existuje důkaz o růstu oblasti po průběhu ozařování, který nelze připsat nekróze nebo krvácení do nádoru
• Pacienti musí mít minimálně 1 a maximálně 4 předchozí chemoterapeutické režimy pro recidivující/metastatické onemocnění (záleží na ošetřujícím zkoušejícím, aby v každém případě definoval, co představuje „režim“); poslední dávka systémové léčby (včetně inhibitorů tyrozinkinázy) musí být podána nejméně 4 týdny před zahájením léčby; pacienti užívající BCNU nebo mitomycin C museli dostat poslední dávku takové léčby alespoň 6 týdnů před zahájením léčby
• Do studie jsou způsobilí pacienti s mozkovými metastázami, kteří byli léčeni definitivním chirurgickým zákrokem nebo ozařováním a byli klinicky stabilní po dobu 3 měsíců po zákroku bez neurologických známek nebo symptomů a bez potřeby systémových glukokortikoidů
• Pacienti musí vykazovat výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Absolutní počet neutrofilů >= 1,5 x 10^9/l
• Krevní destičky >= 75 x 10^9/l
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normy (ULN) (kromě pacientů se známým Gilbertovým syndromem)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN
• Je-li protein v moči:kreatinin (UPC) >= 1, pak je nutné stanovit protein v moči za 24 hodin; pacienti musí mít hodnotu bílkovin v moči za 24 hodin < 1 g, aby byli způsobilí
• Pacienti nesmí mít aktuální důkazy o jiném zhoubném nádoru; neexistují žádná omezení týkající se předchozí anamnézy malignity

• Pokud je žena a je ve fertilním věku, je vyžadována dokumentace negativního těhotenského testu do 7 dnů před první dávkou; sexuálně aktivní muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním odpovídajících antikoncepčních opatření během studie a 30 dnů po poslední dávce studovaného léku; všechny subjekty (a jejich partneři) musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce; účinná antikoncepce zahrnuje (a) nitroděložní tělísko (IUD) plus jednu bariérovou metodu; nebo (b) 2 bariérové ​​metody; účinnými bariérovými metodami jsou mužské nebo ženské kondomy, diafragmy a spermicidy (krémy nebo gely, které obsahují chemickou látku zabíjející spermie)

  • Poznámka: Perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce mohou být ovlivněny interakcemi cytochromu P450 a nejsou pro tuto studii považovány za účinné
• Nežádoucí příhody související s předchozí nádorově specifickou terapií musí být před vstupem do studie vyřešeny tak, aby byly menší nebo rovné 1. stupni Národního onkologického institutu (NCI) Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE) (verze 4) (kromě alopecie)

• Pacienti užívající induktory cytochromu P450 (CYP)3A4 v době screeningu/registrace jsou stále způsobilí k účasti, ale kdykoli je to možné, tyto léky by měly být přerušeny nebo změněny na léky, které nejsou induktory

  • POZNÁMKA: Není vyžadována žádná doba vymývání
  • POZNÁMKA: Bude na uvážení ošetřujícího zkoušejícího, aby posoudil, zda je riziko přerušení nebo změny medikace vyšší nebo nižší než riziko pokračování ve studii u jednotlivého pacienta.
• Pacienti musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a musí být ochotni jej podepsat; podepsaný a datovaný informovaný souhlas musí být získán před registrací na zkoušku

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s některým z následujících histologických podtypů sarkomu nebudou způsobilí k účasti: alveolární sarkom měkkých částí, chondrosarkom, dermatofibrosarkom, Ewingův sarkom, gastrointestinální stromální tumor (GIST), Kaposiho sarkom, smíšený mezodermální tumor/karcinosarkom, osteosarkom, sarkomy stupně (1. stupně); POZNÁMKA: Myxoidní liposarkom s t(12;16) nebo t(22;22) je povolen; rabdomyosarkom (embryonální, alveolární, pleomorfní), interdigitující dendritický sarkom, obrovskobuněčný kostní nádor
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok do 21 dnů nebo ti, kteří se nezotavili z nežádoucích příhod spojených s chirurgickým zákrokem na =< stupeň 1, nebudou způsobilí k účasti; z těchto úvah jsou vyloučeny chirurgické změny, u kterých se neočekává zlepšení, např. odstranění svalové tkáně; pacienti mohou užívat substituční glukokortikoidy pro již existující nedostatek glukokortikoidů (např. Addisonova choroba)
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky, nebudou mít nárok na účast
• Pacienti s anamnézou alergických reakcí přisuzovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako tivozanib nebudou způsobilí k účasti

• Pacienti se závažnými a/nebo nestabilními již existujícími zdravotními, psychiatrickými nebo jinými stavy, které by mohly narušovat bezpečnost, poskytování informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů a požadavků, nebudou způsobilí k účasti, mimo jiné včetně:

  • Nekontrolované interkurentní onemocnění
  • Probíhající nebo aktivní infekce včetně HIV, aktivní hepatitidy B nebo C)
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání
  • Nestabilní angina pectoris
  • Srdeční arytmie
  • Psychiatrická onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků, nebudou způsobilé k účasti
• Těhotné ženy a ženy, které kojí, se nebudou moci zúčastnit
• Pacienti s anamnézou nebo klinickými známkami metastáz do centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální karcinomatózy nebudou způsobilí k účasti; POZNÁMKA: Výjimkou jsou jedinci, kteří již dříve léčili metastázy do CNS, jsou asymptomatičtí a nepotřebovali steroidy nebo léky proti záchvatům po dobu 3 měsíců před první dávkou studovaného léku; screening pomocí zobrazovacích studií CNS, jako je CT nebo magnetická rezonance (MRI), je vyžadován pouze v případě, že je to klinicky indikováno nebo pokud má subjekt v anamnéze metastázy do CNS

• Pacienti s klinicky významnými gastrointestinálními (GI) abnormalitami, které mohou zvýšit riziko GI krvácení, nebudou způsobilí k účasti; tyto zahrnují, ale nejsou omezeny na:

  • Aktivní peptický vřed
  • Známá intraluminální metastatická léze/léze s rizikem krvácení
  • Zánětlivá onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo jiné GI stavy se zvýšeným rizikem perforace
  • Anamnéza abdominální píštěle, GI perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů před zahájením léčby ve studii
  • Klinicky významná (> 1/2 čajové lžičky) hemoptýza nebo gastrointestinální krvácení za posledních 6 měsíců
• Pacienti s prokázaným aktivním krvácením nebo krvácivou diatézou nebudou způsobilí k účasti; nedávná hemoptýza by byla >= 1/2 čajové lžičky červené krve během 8 týdnů před první dávkou studovaného léku

• Pacienti s klinicky významnými GI abnormalitami, které mohou ovlivnit absorpci hodnoceného přípravku, nebudou způsobilí k účasti; tyto zahrnují, ale nejsou omezeny na:

  • Malabsorpční syndrom
  • Velká resekce žaludku nebo tenkého střeva
• Pacienti s korigovaným QT intervalem (QTc) > 480 ms pomocí Bazettova vzorce (QT interval / druhá odmocnina (RR interval)) nebudou způsobilí k účasti.

• Pacienti s ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 50 % nebudou způsobilí k účasti

  • POZNÁMKA: Pacienti, kteří nesplňují mezní hodnotu pro LVEF, mohou být později znovu vyšetřeni, a pokud budou způsobilí, mohou být zařazeni do studie

• Pacienti s anamnézou jednoho nebo více z následujících kardiovaskulárních onemocnění během posledních 6 měsíců nebudou způsobilí k účasti:

  • Srdeční angioplastika nebo stentování
  • Infarkt myokardu
  • Nestabilní angina pectoris
  • Operace bypassu koronární tepny
  • Symptomatické onemocnění periferních cév\
  • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle definice New York Heart Association (NYHA)

• Pacienti se špatně kontrolovanou hypertenzí [definovanou jako systolický krevní tlak (SBP) >= 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) >= 90 mmHg] nebudou způsobilí k účasti

  • Poznámka: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie; po zahájení nebo úpravě antihypertenzní medikace musí být krevní tlak (TK) třikrát přehodnocen v přibližně 2minutových intervalech; mezi zahájením nebo úpravou antihypertenzní medikace a měřením TK musí uplynout alespoň 24 hodin; tyto tři hodnoty budou zprůměrovány, aby se získal průměrný diastolický krevní tlak a průměrný systolický krevní tlak; průměrný poměr SBP/DBP musí být < 140/90 mmHg, aby byl subjekt způsobilý pro studii

• Pacienti s cerebrovaskulární příhodou včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), plicní embolií nebo neléčenou hlubokou žilní trombózou (DVT) během posledních 6 měsíců nebudou způsobilí k účasti

  • Poznámka: způsobilí jsou jedinci s nedávnou DVT, kteří byli terapeuticky koagulováni po dobu alespoň 6 týdnů
• Pacienti, kteří měli větší chirurgický zákrok nebo trauma během 28 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku a/nebo měli nehojící se ránu, zlomeninu nebo vřed (postupy, jako je umístění katétru, které se nepovažuje za velký chirurgický zákrok), nebudou mít nárok na účast

• Pacienti se známými endobronchiálními lézemi a/nebo lézemi infiltrujícími hlavní plicní cévy nebudou způsobilí k účasti

  • Poznámka: tumor sousedící s cévou je přijatelný, ale souvislý tumor a céva nikoli; K vyhodnocení takových lézí se důrazně doporučuje CT s kontrastem