Um estudo de Fase II de Tivozanib em pacientes com sarcomas de partes moles metastáticos e irressecáveis

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter sarcoma de tecidos moles confirmado histológica ou citologicamente
• Os pacientes devem ter doença metastática e/ou localmente avançada ou localmente recorrente
• Os pacientes devem ter doença mensurável dentro de 4 semanas antes do registro pelo RECIST 1.1, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral; as lesões tumorais situadas em uma área previamente irradiada podem ser consideradas mensuráveis ​​para os propósitos deste estudo somente se houver evidência de crescimento da área após um curso de irradiação que não pode ser atribuído a necrose ou sangramento no tumor
• Os pacientes devem ter feito no mínimo 1 e no máximo 4 regimes de quimioterapia anteriores para doença recorrente/metastática (caberá ao investigador responsável pelo tratamento definir o que constitui um "regime" em cada caso); a última dose da terapia sistêmica (incluindo inibidores de tirosina quinase) deve ter sido administrada pelo menos 4 semanas antes do início da terapia; pacientes recebendo BCNU ou mitomicina C devem ter recebido sua última dose dessa terapia pelo menos 6 semanas antes do início da terapia
• Pacientes com metástase cerebral tratados com cirurgia definitiva ou radioterapia e que permaneceram clinicamente estáveis ​​por 3 meses após o procedimento, sem sinais ou sintomas neurológicos e sem necessidade de glicocorticóides sistêmicos, são elegíveis para o estudo
• Os pacientes devem exibir um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/l
• Plaquetas >= 75 x 10^9/l
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior do normal (LSN) (exceto para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Se proteína na urina:creatinina (UPC) >= 1, deve-se avaliar a proteína na urina de 24 horas; os pacientes devem ter um valor de proteína na urina de 24 horas < 1 g para serem elegíveis
• Os pacientes não devem ter evidência atual de outra malignidade; não há restrições quanto à história prévia de malignidade

• Se for mulher e tiver potencial para engravidar, é necessária a documentação do teste de gravidez negativo no prazo de 7 dias antes da primeira dose; homens e mulheres sexualmente ativos com potencial para engravidar devem concordar em usar medidas anticoncepcionais adequadas durante o estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo; todos os sujeitos (e seus parceiros) devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz; controle de natalidade eficaz inclui (a) dispositivo intra-uterino (DIU) mais um método de barreira; ou (b) 2 métodos de barreira; métodos de barreira eficazes são preservativos masculinos ou femininos, diafragmas e espermicidas (cremes ou géis que contêm uma substância química para matar o esperma)

  • Nota: anticoncepcionais orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​podem ser afetados pelas interações do citocromo P450 e não são considerados eficazes para este estudo
• Os eventos adversos relacionados à terapia específica do tumor anterior devem ter resolvido para menos ou igual ao National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE) (versão 4) grau 1 antes da entrada no estudo (exceto alopecia)

• Os pacientes que tomam indutores do citocromo P450 (CYP)3A4 no momento da triagem/registro ainda são elegíveis para participação, mas sempre que possível esses medicamentos devem ser descontinuados ou substituídos por um que não seja um indutor

  • NOTA: Não é necessário um período de washout
  • NOTA: Ficará a critério do investigador responsável pelo tratamento avaliar se o risco de descontinuar ou alterar a medicação é maior ou menor do que o risco de continuá-la durante o estudo para o paciente individual
• Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito; consentimento informado assinado e datado deve ser obtido antes do registro no julgamento

Critério de exclusão:

• Pacientes com qualquer um dos seguintes subtipos histológicos de sarcoma não serão elegíveis para participação: sarcoma alveolar de partes moles, condrossarcoma, dermatofibrossarcoma, sarcoma de Ewing, tumor estromal gastrointestinal (GIST), sarcoma de Kaposi, tumor mesodérmico misto/carcinossarcoma, osteossarcoma e baixo sarcomas de grau (grau 1); NOTA: O lipossarcoma mixóide com t(12;16) ou t(22;22) é permitido; rabdomiossarcoma (embrionário, alveolar, pleomórfico), sarcoma dendrítico interdigitante, tumor ósseo de células gigantes
• Pacientes que fizeram cirurgia de grande porte em 21 dias ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos associados à cirurgia para =< grau 1 não serão elegíveis para participação; excluídos de tais considerações estão as alterações cirúrgicas que não devem melhorar, por ex. remoção de tecido muscular; os pacientes podem estar recebendo glicocorticóides de reposição para deficiência pré-existente de glicocorticóides (por exemplo, Doença de Addison)
• Pacientes recebendo qualquer outro agente experimental não serão elegíveis para participação
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao tivozanibe não serão elegíveis para participação

• Pacientes com condições médicas, psiquiátricas ou outras condições pré-existentes graves e/ou instáveis ​​que possam interferir na segurança, fornecimento de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos e requisitos do estudo não serão elegíveis para participação, incluindo, entre outros:

  • Doença intercorrente não controlada
  • Infecção contínua ou ativa, incluindo HIV, hepatite B ou C ativa)
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de peito instável
  • Arritmia cardíaca
  • Doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo não serão elegíveis para participação
• Grávidas e mulheres que estão amamentando não poderão participar
• Pacientes com histórico ou evidência clínica de metástases no sistema nervoso central (SNC) ou carcinomatose leptomeníngea não serão elegíveis para participação; NOTA: Indivíduos que têm metástases do SNC previamente tratadas, são assintomáticos e não tiveram necessidade de esteróides ou medicamentos anticonvulsivantes por 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo são a exceção; a triagem com estudos de imagem do SNC, como tomografia computadorizada ou ressonância magnética (RM), é necessária apenas se clinicamente indicada ou se o indivíduo tiver histórico de metástases no SNC

• Pacientes com anormalidades gastrointestinais (GI) clinicamente significativas que podem aumentar o risco de sangramento gastrointestinal não serão elegíveis para participação; estes incluem, mas não estão limitados a:

  • Úlcera péptica ativa
  • Lesão(ões) metastática(s) intraluminal(is) conhecida(s) com risco de sangramento
  • Doença inflamatória intestinal (por ex. colite ulcerativa, doença de Crohn) ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração
  • História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo
  • Hemoptise ou hemorragia gastrointestinal clinicamente significativa (> 1/2 colher de chá) nos últimos 6 meses
• Pacientes com evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica não serão elegíveis para participação; hemoptise recente seria >= 1/2 colher de chá de sangue vermelho dentro de 8 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo

• Pacientes com anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam afetar a absorção do produto experimental não serão elegíveis para participação; estes incluem, mas não estão limitados a:

  • Síndrome de má absorção
  • Grande ressecção do estômago ou intestino delgado
• Pacientes com intervalo QT corrigido (QTc) > 480 mseg usando a fórmula de Bazett (intervalo QT / raiz quadrada (intervalo RR)) não serão elegíveis para participação

• Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% não serão elegíveis para participação

  • OBSERVAÇÃO: os pacientes que não atingirem o ponto de corte para FEVE podem ser reavaliados posteriormente e, se elegíveis, podem ser incluídos no estudo

• Pacientes com histórico de qualquer uma ou mais das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses não serão elegíveis para participação:

  • Angioplastia ou stent cardíaco
  • Infarto do miocárdio
  • angina instável
  • Cirurgia de revascularização miocárdica
  • Doença vascular periférica sintomática\
  • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA)

• Pacientes com hipertensão mal controlada [definida como pressão arterial sistólica (PAS) >= 140 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) >= 90 mmHg] não serão elegíveis para participação

  • Observação: É permitido iniciar ou ajustar o(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) antes da entrada no estudo; após o início ou ajuste da medicação anti-hipertensiva, a pressão arterial (PA) deve ser reavaliada três vezes em intervalos de aproximadamente 2 minutos; deve ter transcorrido pelo menos 24 horas entre o início ou ajuste da medicação anti-hipertensiva e a medida da PA; esses três valores serão calculados para obter a pressão arterial diastólica média e a pressão arterial sistólica média; a relação média PAS/PAD deve ser < 140/90 mmHg para que um sujeito seja elegível para o estudo

• Pacientes com acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada nos últimos 6 meses, não serão elegíveis para participação

  • Nota: indivíduos com TVP recente que foram coagulados terapeuticamente por pelo menos 6 semanas são elegíveis
• Pacientes que tiveram cirurgia de grande porte ou trauma dentro de 28 dias antes da primeira dose do produto experimental e/ou presença de qualquer ferida que não cicatriza, fratura ou úlcera (procedimentos como colocação de cateter não considerados cirurgia de grande porte) não serão elegíveis para participação

• Pacientes com lesões endobrônquicas conhecidas e/ou lesões infiltrando grandes vasos pulmonares não serão elegíveis para participação

  • Nota: tumor contíguo ao vaso é aceitável, mas tumor contíguo e vaso não; A TC com contraste é fortemente recomendada para avaliar tais lesões