Protocole pour l'étude et le traitement des participants atteints de rétinoblastome intraoculaire
L'objectif principal de ce protocole est d'évaluer le taux de réponse des participants à la maladie bilatérale qui ont au moins un œil avec un rétinoblastome intra-oculaire avancé (strate B) en utilisant un traitement initial avec une chimiothérapie administrée directement à l'œil. L'objectif biologique principal est d'améliorer notre compréhension de la biologie et de la tumorigenèse (comment la tumeur se développe) du rétinoblastome lorsque des échantillons biologiques sont disponibles. En tant que cliniciens, l'objectif principal des chercheurs pour les enfants atteints de rétinoblastome est de fournir une thérapie optimale en utilisant plusieurs approches de traitement [chimiothérapie (dans la veine et directement dans la membrane du globe oculaire), cryothérapie (congeler et détruire la tumeur), thermothérapie (laser ou chaleur pour détruire la tumeur), radiothérapie et ablation chirurgicale de l'œil si nécessaire) dans le but de préserver l'œil et la vision dans la mesure du possible, tout en guérissant la maladie. Par conséquent, tous les enfants atteints de rétinoblastome non métastatique à St. Jude se verront proposer de s'inscrire à cette étude.
OBJECTIF PRINCIPAL:
- Évaluer le taux de réponse (réponse complète + partielle) des participants atteints d'une maladie bilatérale qui ont au moins un œil atteint d'un rétinoblastome intraoculaire avancé (strate B) à deux traitements initiaux comprenant du carboplatine sous-conjonctival et du topotécan systémique.
OBJECTIFS SECONDAIRES :
- Évaluer la survie oculaire des yeux et la survie sans événement des participants par strate.
- Analyser de manière prospective les tissus de la maladie intraoculaire pour les participants ayant au moins un œil en cours d'énucléation afin d'identifier le mécanisme d'inactivation bi-allélique de RB1. Les participants peuvent subir une énucléation initiale (en raison d'une maladie avancée au moment du diagnostic) ou peuvent recevoir une énucléation en raison d'une maladie progressive au cours du protocole de traitement.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
- Médicament: cyclophosphamide
- Médicament: vincristine
- Médicament: topotécan
- Médicament: filgrastim
- Médicament: PEG-filgrastim
- Médicament: carboplatine
- Autre: thérapie focale
- Médicament: étoposide
- Médicament: MESNA
- Médicament: doxorubicine
- Procédure: énucléation
- Radiation: rayonnement de faisceau externe ou rayonnement de faisceau de protons
Description détaillée
Les participants seront stratifiés en quatre groupes de traitement principaux, selon que le rétinoblastome est présent dans un ou les deux yeux et le groupement de maladies [précoce ou avancé, groupe I-V de Reese-Ellsworth (R-E) et classification internationale A-E]. De plus, les participants seront invités à participer à des objectifs de recherche exploratoire portant sur le développement cognitif et fonctionnel des enfants atteints de rétinoblastome, la pharmacocinétique du topotécan chez les jeunes enfants et l'évaluation de l'ototoxicité, y compris l'analyse génétique.
PLAN DE TRAITEMENT
STRATE A :
- Enfants ≥ ou égal à 6 mois au moment de l'inscription - 8 cours de vincristine et de carboplatine, administrés à 3-4 semaines d'intervalle.
- Nourrissons de < 6 mois au moment de l'inscription - La thérapie consistera en six cycles de chimiothérapie ; trois cycles de vincristine et de carboplatine, administrés à 3-4 semaines d'intervalle, en alternance avec 3 cycles de vincristine et de topotécan, administrés à 3-4 semaines d'intervalle.
Les traitements focaux seront administrés à la discrétion de l'équipe soignante. Les thérapies focales comprendront la cryothérapie, la photocoagulation au laser, la thermothérapie et la radiothérapie par plaque.
STRATE B :
- Les participants sans ensemencement sous-rétinien (SR) extensif, le traitement consistera en deux traitements initiaux de vincristine et de topotécan, administrés à des intervalles de 3 à 4 semaines.
- Les participants sans ensemencement SR : ≥ ou égal à une réponse partielle après 2 cycles, recevront trois cours supplémentaires de vincristine-topotécan (VT) et six cours de vincristine-carboplatine, administrés à des intervalles de 3 à 4 semaines.
- Les participants sans ensemencement SR et <réponse partielle après 2 cycles VT recevront 6 cours de vincristine-carboplatine-étoposide (VCE), administrés à des intervalles de 3 à 4 semaines.
- Les participants avec un ensemencement sous-rétinien (SR) important recevront deux traitements initiaux de CARBOplatine sous-conjonctival (également appelé sous-ténon ou périoculaire) et de topotécan systémique, administrés à des intervalles de 3 à 4 semaines.
- Les participants avec un ensemencement SR : > ou égal à une réponse partielle après 2 cycles recevront trois cours supplémentaires de vincristine-topotécan et six cours de vincristine-carboplatine, administrés à des intervalles de 3 à 4 semaines.
- Les participants avec ensemencement SR : < réponse partielle après 2 cycles recevront 6 cours de VCE, administrés à des intervalles de 3 à 4 semaines.
Les traitements focaux seront administrés à la discrétion de l'équipe soignante. Les thérapies focales comprendront la cryothérapie, la photocoagulation au laser, la thermothérapie et la radiothérapie par plaque.
STRATE C :
Les participants atteints d'une maladie intraoculaire avancée unilatérale (unifocale ou multifocale) (R-E IV-V et IC D-E) subiront une énucléation. Le traitement adjuvant sera basé sur l'histopathologie :
- participants à faible risque : participants chez qui l'œil énucléé ne présente pas de maladie extra-rétinienne (voir la définition de risque intermédiaire et élevé ci-dessous) ; ne recevra aucun traitement supplémentaire.
- participants à risque intermédiaire : participants chez qui l'œil énucléé montre la présence d'une tumeur dans la chambre antérieure, l'invasion du corps ciliaire/de l'iris, l'invasion massive de la choroïde et l'invasion du nerf optique au-delà de la lamina cribrosa avec invasion concomitante de la choroïde, recevra 4 cycles de chimiothérapie adjuvante avec vincristine-carboplatine-doxorubicine (VCD).
- participants à haut risque : les participants chez qui l'œil énucléé montre une atteinte de la sclérotique, ou une atteinte du nerf optique au niveau de l'extrémité coupée, seront traités avec 6 cours de chimiothérapie, avec des cycles alternés de VCE et de VCD.
- Les participants à haut risque avec extension extra-oculaire (c.-à-d. tumeur s'étendant au-delà de la sclérotique/cornée ou au-delà de l'extrémité coupée du nerf optique) seront candidats à une radiothérapie externe (EBRT) sur l'ensemble de l'orbite, y compris le nerf optique, administrée après 2 ou 3 cycles de traitement. Les patients présentant une extension extra-oculaire peuvent être considérés pour l'inscription sur un protocole thérapeutique alternatif pour le rétinoblastome métastatique (ou la meilleure prise en charge clinique).
STRATE D :
La prise en charge des participants atteints de rétinoblastome bilatéral est souvent complexe ; et certains participants auront un œil énucléé dès le départ en raison d'une maladie avancée. La décision d'énucléation sera prise après un examen approfondi par l'équipe soignante. Le traitement de l'œil restant dépendra d'une combinaison de deux facteurs : a) le groupe R-E de l'œil restant et b) l'histologie de l'œil énucléé. Bien que nous ayons accumulé certaines informations concernant l'utilisation de la vincristine, du cyclophosphamide et de la doxorubicine dans le traitement du rétinoblastome intraoculaire, cela n'est pas considéré comme la norme de soins. Par conséquent, les participants présentant des caractéristiques à risque intermédiaire et élevé seront traités avec 6 cours de vincristine, de carboplatine et d'étoposide (VCE). Les participants chez qui l'œil énucléé ne présente qu'une histologie à faible risque seront éligibles pour poursuivre le traitement de la strate A ou de la strate B. Pour ceux qui reçoivent un traitement de strate B, l'examen du carboplatine périoculaire sera autorisé. La radiothérapie par faisceau externe ou par faisceau de protons sera envisagée pour les patients présentant une extension extra-oculaire.
Les traitements focaux seront administrés à la discrétion de l'équipe soignante. Les thérapies focales comprendront la cryothérapie, la photocoagulation au laser, la thermothérapie et la radiothérapie par plaque.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, États-Unis, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Rétinoblastome intraoculaire nouvellement diagnostiqué et non traité. Les participants ayant déjà reçu un diagnostic de rétinoblastome unilatéral traité chirurgicalement, avec une thérapie focale ou nécessitant une chimiothérapie qui développent une atteinte asynchrone de l'œil controlatéral, ou des patients atteints de rétinoblastome unilatéral traités uniquement par énucléation ou thérapie focale qui développent une atteinte asynchrone de l'œil controlatéral, seront éligibles pour l'étude .
- Le score de performance ECOG doit être ≤ 2 dans les deux semaines précédant l'inscription.
- Les participants doivent avoir une fonction hépatique adéquate, telle que définie par une bilirubine ≤ à 3X la limite supérieure de la normale (LSN), et SGOT et SGPT ≤ à 3X LSN.
- Les participants doivent avoir une fonction rénale adéquate telle que définie par une créatinine sérique ≤ à 3X LSN pour l'âge.
- Les tuteurs légaux doivent signer un consentement éclairé indiquant qu'ils sont au courant de cette étude, des avantages possibles et des effets secondaires toxiques. Les tuteurs légaux recevront une copie signée du formulaire de consentement.
Critère d'exclusion:
- Participants précédemment traités.
- Présence d'une maladie métastatique ou d'une atteinte orbitaire macroscopique (résiduelle)
- Les participants ne doivent pas avoir d'infection invasive au moment de l'entrée dans le protocole.
- Incapacité ou refus du participant à la recherche ou du tuteur/représentant légal de donner un consentement éclairé écrit.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Strate A
Participants atteints d'un rétinoblastome précoce bilatéral ou unilatéral (unifocal ou multifocal) (R-E I-III, IC A-B ; R-E IV avec IC A ou B ; ou IC C avec ensemencement sous-rétinien limité) et participants atteints d'une maladie bilatérale chez qui l'œil avancé a été énucléé au départ (sans aucune histopathologie à haut risque) et l'œil restant présente une maladie à un stade précoce (telle que définie ci-dessus). Interventions (voir description détaillée) : vincristine, carboplatine, topotécan, filgrastim ou PEG-filgrastim, et thérapie focale, y compris cryothérapie, photocoagulation au laser, thermothérapie, radiothérapie de plaque. |
Donné via minibag/flux gravitaire.
Autres noms:
Donné IV sur 30 minutes.
Autres noms:
Administré par voie sous-cutanée 24 à 36 heures après la chimiothérapie pendant 7 à 10 jours, jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles (ANC) soit > 2 000/µL à une occasion après le nadir attendu.
Autres noms:
Administré par voie sous-cutanée 24 à 36 heures après la chimiothérapie pendant 7 à 10 jours, jusqu'à ce que l'ANC soit > 2 000/µL à une occasion après le nadir attendu.
Autres noms:
Donné IV sur 60 minutes.
Donné périoculaire (sous-ténon/sous-conjonctival).
Autres noms:
Les traitements focaux seront administrés à la discrétion de l'équipe traitante aux strates A, B et D. Dans certains cas de rétinoblastome à un stade très précoce (strate A), les participants peuvent recevoir uniquement des thérapies focales et la chimiothérapie aura lieu à la discrétion du traitement équipe.
S'il y a des preuves de progression ou de résultats insatisfaisants, le participant commencera la chimiothérapie selon la strate A. Pour les participants sélectionnés, un effort sera fait pour effectuer une chimio-thermothérapie séquentielle.
Dans ces cas, le carboplatine sera administré une ou deux heures avant la thermothérapie.
Autres noms:
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Expérimental: Strate B
Les participants ont considéré les candidats à la gestion conservatrice, notamment ceux :
Interventions (voir description détaillée) : vincristine, topotécan, carboplatine, étoposide, filgrastim ou PEG-filgrastim et thérapie focale, y compris cryothérapie, photocoagulation au laser, thermothérapie, radiothérapie de plaque. |
Donné via minibag/flux gravitaire.
Autres noms:
Donné IV sur 30 minutes.
Autres noms:
Administré par voie sous-cutanée 24 à 36 heures après la chimiothérapie pendant 7 à 10 jours, jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles (ANC) soit > 2 000/µL à une occasion après le nadir attendu.
Autres noms:
Administré par voie sous-cutanée 24 à 36 heures après la chimiothérapie pendant 7 à 10 jours, jusqu'à ce que l'ANC soit > 2 000/µL à une occasion après le nadir attendu.
Autres noms:
Donné IV sur 60 minutes.
Donné périoculaire (sous-ténon/sous-conjonctival).
Autres noms:
Les traitements focaux seront administrés à la discrétion de l'équipe traitante aux strates A, B et D. Dans certains cas de rétinoblastome à un stade très précoce (strate A), les participants peuvent recevoir uniquement des thérapies focales et la chimiothérapie aura lieu à la discrétion du traitement équipe.
S'il y a des preuves de progression ou de résultats insatisfaisants, le participant commencera la chimiothérapie selon la strate A. Pour les participants sélectionnés, un effort sera fait pour effectuer une chimio-thermothérapie séquentielle.
Dans ces cas, le carboplatine sera administré une ou deux heures avant la thermothérapie.
Autres noms:
Donné IV.
Les participants qui ne tolèrent pas l'étoposide peuvent recevoir du phosphate d'étoposide (Etopophos(R)).
Autres noms:
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Expérimental: Strate C
Participants atteints de rétinoblastome unilatéral avancé (R-E IV-V et IC D-E) qui nécessitent une énucléation initiale. Les participants seront évalués et traités par risque faible, intermédiaire ou élevé. Interventions (voir description détaillée) : vincristine, cyclophosphamide, MESNA, doxorubicine, étoposide, carboplatine, filgrastim ou PEG-filgrastim, énucléation |
Donné IV.
Autres noms:
Donné via minibag/flux gravitaire.
Autres noms:
Administré par voie sous-cutanée 24 à 36 heures après la chimiothérapie pendant 7 à 10 jours, jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles (ANC) soit > 2 000/µL à une occasion après le nadir attendu.
Autres noms:
Administré par voie sous-cutanée 24 à 36 heures après la chimiothérapie pendant 7 à 10 jours, jusqu'à ce que l'ANC soit > 2 000/µL à une occasion après le nadir attendu.
Autres noms:
Donné IV sur 60 minutes.
Donné périoculaire (sous-ténon/sous-conjonctival).
Autres noms:
Donné IV.
Les participants qui ne tolèrent pas l'étoposide peuvent recevoir du phosphate d'étoposide (Etopophos(R)).
Autres noms:
Administré IV avant CYCLO et à 3, 6 et 9 heures après CYCLO.
Autres noms:
Administré par IV le jour 1 des cycles 2, 4 et 6 dans la strate C à risque élevé.
Autres noms:
Ablation des yeux en raison d'une maladie avancée chez les participants des strates C et D.
Autres noms:
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Expérimental: Strate D
Participants atteints de rétinoblastome bilatéral pouvant nécessiter une énucléation initiale pour un œil en raison d'une maladie avancée (R-E IV-V et IC E). Interventions (voir description détaillée) : vincristine, carboplatine, topotécan, étoposide, énucléation, filgrastim ou PEG-filgrastim, thérapie focale, y compris cryothérapie, photocoagulation au laser, thermothérapie (et thermochimiothérapie) et curiethérapie par plaque épisclérale, et radiothérapie externe ou proton rayonnement du faisceau dans certains cas. |
Donné via minibag/flux gravitaire.
Autres noms:
Donné IV sur 30 minutes.
Autres noms:
Administré par voie sous-cutanée 24 à 36 heures après la chimiothérapie pendant 7 à 10 jours, jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles (ANC) soit > 2 000/µL à une occasion après le nadir attendu.
Autres noms:
Administré par voie sous-cutanée 24 à 36 heures après la chimiothérapie pendant 7 à 10 jours, jusqu'à ce que l'ANC soit > 2 000/µL à une occasion après le nadir attendu.
Autres noms:
Donné IV sur 60 minutes.
Donné périoculaire (sous-ténon/sous-conjonctival).
Autres noms:
Les traitements focaux seront administrés à la discrétion de l'équipe traitante aux strates A, B et D. Dans certains cas de rétinoblastome à un stade très précoce (strate A), les participants peuvent recevoir uniquement des thérapies focales et la chimiothérapie aura lieu à la discrétion du traitement équipe.
S'il y a des preuves de progression ou de résultats insatisfaisants, le participant commencera la chimiothérapie selon la strate A. Pour les participants sélectionnés, un effort sera fait pour effectuer une chimio-thermothérapie séquentielle.
Dans ces cas, le carboplatine sera administré une ou deux heures avant la thermothérapie.
Autres noms:
Donné IV.
Les participants qui ne tolèrent pas l'étoposide peuvent recevoir du phosphate d'étoposide (Etopophos(R)).
Autres noms:
Ablation des yeux en raison d'une maladie avancée chez les participants des strates C et D.
Autres noms:
L'EBRT ou le rayonnement par faisceau de protons sera administré à tout œil dans lequel la maladie est considérée comme non contrôlable avec des traitements focaux seuls, et chez les participants ayant des yeux énucléés chez lesquels un risque élevé de maladie orbitale et/ou du système nerveux central est documenté histologiquement (haut -groupe à risque avec extension de la maladie au-delà de la sclérotique ou de la cornée, ou au-delà de l'extrémité coupée du nerf optique).
L'EBRT sera administrée à l'aide de pratiques techniques standard dans le but de limiter la dose aux tissus normaux, y compris l'unité hypothalamo-hypophysaire, le cerveau supratentoriel, l'orbite, la cochlée et l'œil controlatéral, le cas échéant.
Les participants seront évalués individuellement afin de déterminer s'ils pourraient bénéficier d'une orientation vers la protonthérapie.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Response Rate
Délai: Through completion of two upfront courses of therapy (each course lasting 3-4 weeks; total approximately 6-8 weeks)
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To evaluate the response (CR + PR) rate of bilateral disease patients who have at least one eye with advanced intraocular retinoblastoma (stratum B patients) and subretinal seeding to two upfront courses of therapy consisting of subconjunctival carboplatin and systemic topotecan.
Stratum B patients who had no significant subretinal seeding and received vincristine and topotecan are not evaluable for this primary objective.
CR: Complete regression, calcification or scarring of all apparent tumor masses in the funduscopic examination.
Lesions which initially decrease in size and then remain unchanged (but incompletely calcified or scarred) in the absence of further focal or systemic therapy will also be considered CR.
The response must persist for at least 4 weeks.
PR: Greater than 50% (but less than 100%) reduction of the tumor masses in the funduscopic examination, without the appearance of any new lesions.
The response must persist for at least 4 weeks.
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Through completion of two upfront courses of therapy (each course lasting 3-4 weeks; total approximately 6-8 weeks)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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survie oculaire
Délai: à la fin de l'étude (environ trois ans après la dernière inscription du patient)
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La survie oculaire par œil sera définie comme l'intervalle de temps entre l'inscription à l'étude et la date d'énucléation ou jusqu'à la date du dernier contact pour les yeux qui n'ont pas été énucléés.
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à la fin de l'étude (environ trois ans après la dernière inscription du patient)
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Survie sans événement
Délai: à la fin de l'étude (environ trois ans après la dernière inscription du patient)
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La survie sans événement par œil sera définie comme l'intervalle de temps entre la date de l'étude et la date du premier événement (lorsqu'un événement comprend un rayonnement externe ou une énucléation) ou jusqu'à la date du dernier contact pour les yeux sans événement.
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à la fin de l'étude (environ trois ans après la dernière inscription du patient)
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Le mécanisme (ou les fréquences) de chaque inactivation biallélique RB1
Délai: À la fin de l'étude (environ un an après l'inscription du dernier patient à l'étude)
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Les échantillons de tissus tumoraux seront obtenus d'un participant qui a au moins un œil en cours d'énucléation.
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À la fin de l'étude (environ un an après l'inscription du dernier patient à l'étude)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Carlos Rodriguez-Galindo, MD, St. Jude Children's Research Hospital
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
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- Cyclophosphamide
- Étoposide
- Carboplatine
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- Vincristine
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- Brachythérapie
- pegfilgrastim
- Énucléation oculaire
- trioctyl phosphine oxide
Autres numéros d'identification d'étude
- SJRET6
- NCI-2013-00409 (Identificateur de registre: NCI Clinical Trials Reporting Program)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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