Utilisation prophylactique de l'halopériDol pour le délire chez les patients en soins intensifs présentant un risque élevé de délire (REDUCE)

Dans cette étude, des patients à haut risque seront inclus. Sur la base des données historiques, les enquêteurs savent que le risque médian prédit de délire est de 35 % chez les patients dont le séjour prévu en USI est supérieur à un jour. Ceci est considéré comme un risque élevé de développer un délire.

L'évaluation des patients atteints de délire à l'aide de la méthode d'évaluation de la confusion (CAM)-ICU fait partie de la pratique clinique quotidienne dans tous les centres participants. Dans cette étude, les patients à haut risque recevront trois fois par jour un médicament à l'étude dont deux groupes recevront une faible dose d'halopéridol (1 mg ou 2 mg) et un troisième groupe recevra un placebo.

Ce médicament est dans le monde entier le médicament de premier choix pour traiter les patients délirants. Lorsque le délire est diagnostiqué, les patients sont traités selon le protocole de délire, en utilisant une dose plus élevée que dans la période de traitement prophylactique comme décrit dans le protocole d'étude. Il est reconnu qu'un traitement précoce du délire a des effets bénéfiques par rapport à un traitement différé, et il existe également des preuves que la prévention du délire chez les patients en soins intensifs a des effets bénéfiques, mais la conception de ces études précédentes n'était pas optimale.

Les effets secondaires potentiels de l'halopéridol comprennent les symptômes extrapyramidaux, la somnolence, l'agitation et les arythmies ventriculaires. Ces derniers sont extrêmement rares (seuls des rapports de cas sont publiés) et liés à une dose plus élevée d'halopéridol. Avec la posologie qui sera utilisée dans la présente étude, aucun effet secondaire pertinent n'est anticipé. Néanmoins, et compte tenu de la nature préventive de cette étude, une attention particulière est accordée à la reconnaissance des effets secondaires possibles de l'halopéridol dans le protocole. Il est important de noter que dans trois études récentes sur l'halopéridol prophylactique, aucun effet secondaire pertinent, et en particulier aucune arythmie ventriculaire, n'a été signalé en utilisant une faible dose similaire d'halopéridol, comme décrit dans le présent protocole.

Au cours de l'étude, plusieurs contrôles de fiabilité inter-évaluateurs (experts en délire versus infirmières en soins intensifs) concernant les évaluations CAM_ICU seront effectués. Les dossiers médicaux et infirmiers seront également vérifiés pour garantir la qualité du diagnostic de délire.

L'étude sera surveillée (tous les sites), les données des patients inclus au hasard seront vérifiées sur le diagnostic de délire et les critères d'évaluation de l'étude. Toutes les données seront collectées par Electronic CRF. Une vérification de l'exhaustivité de toutes les données est intégrée.

Toutes les variables sont définies à l'aide d'un dictionnaire de données (utilisant le dictionnaire de données NICE) complété par les définitions des prédicteurs du modèle PREDELIRIC, le diagnostic de délire (au moins une évaluation CAM-ICU positive) et la durée du délire.

Le calcul de la taille de l'échantillon est basé sur l'effet sur le nombre de jours de survie dans la mortalité à 28 jours dérivé de l'étude d'évaluation utilisant une faible dose d'halopéridol prophylactique. Si le vrai hazard ratio des patients témoins par rapport aux patients d'intervention est de 0,85, compte tenu d'un temps d'accumulation de 90 jours avec 28 jours de suivi, les investigateurs devront étudier 647 patients par groupe d'intervention et 647 patients témoins pour pouvoir pour rejeter l'hypothèse nulle selon laquelle les courbes de survie expérimentale et de contrôle sont égales avec une probabilité (puissance) de 0,80. La probabilité d'erreur de type I associée à ce test de cette hypothèse nulle est de 0,05. En tenant compte d'un abandon de 10 %, les investigateurs incluront 715 patients par groupe ; au total 2145 patients. Les chercheurs supposent que l'effet sur le nombre de jours de survie dans la mortalité à 28 jours sera comparable entre les deux groupes d'intervention. Le groupe d'analyse de régression de Cox aura trois niveaux (placebo, 1 mg et 2 mg d'halopéridol trois fois par jour).

Un comité de surveillance de la sécurité des données (DSMB) surveillera la sécurité de l'étude, y compris des analyses intermédiaires sur la sécurité/futilité après 175-350 et 500 patients et la sécurité et la supériorité après 1000 patients. Suivi d'une analyse finale après 2145 patients.

Uniquement pour l'analyse intermédiaire après 500 et 1 000 patients, un ajustement sur les covariables (âge, sexe, score de prédiction du délire et septicémie) sera effectué pour déterminer l'effet sur la survie à 28 jours

Cette étude multicentrique sera réalisée dans :

• Centre médical de l'Université Radboud de Nimègue
• Centre médical universitaire d'Utrecht
• Medical Center Leeuwarden (arrêté en janvier 2014)
• Onze Lieve Vrouwen Gasthuis, Amsterdam (arrêté en mars 2015)
• Clinique Isala, Zwolle (fermée en juin 2014)
• Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nimègue
• Medisch Spectrum Twente, Enschede
• Hôpital Gelre, Apeldoorn
• Centre médical Atrium, Heerlen
• Hôpital Jeroen Bosch, Den-Bosch
• Centre médical Atrium, Heerlen
• Centre médical Haaglanden (Westeinde et Antoniushove), Den-Haag
• Hôpital Bronovo, Den-Haag
• Hôpital St. Jansdal, Harderwijk
• Centre médical Maxima, Veldhoven
• Centre médical universitaire, Groningue
• Hôpital Amphia, Bréda
• Hôpital VieCuri, Venlo
• Hôpital Scheper, Emmen (arrêté en août 2016)
• Hôpital Diakonessenhuis, Utrecht
• Hôpital Haga, Den-Haag

Après la 4ème analyse intermédiaire, le DSMB a conseillé d'abandonner le groupe d'étude pour des raisons d'efficacité et d'efficacité. Depuis juillet 2015, l'étude s'est poursuivie avec deux bras d'étude et le nombre de patients inclus est ajusté à 1800 patients.