uso profiláctico de haloperidol para el delirio en pacientes en la UCI con alto riesgo de delirio (REDUCE)

En este estudio se incluirán pacientes de alto riesgo. Según los datos históricos, los investigadores saben que la mediana del riesgo de delirio previsto es del 35 % en pacientes con una estadía esperada en la UCI de más de un día. Esto se considera un alto riesgo de desarrollar delirio.

Evaluar a los pacientes en busca de delirio mediante el Confusion Assessment Method (CAM)-ICU es parte de la práctica clínica diaria en todos los centros participantes. En este estudio, los pacientes de alto riesgo recibirán tres veces al día un fármaco de estudio de los cuales dos grupos recibirán una dosis baja de haloperidol (1 mg o 2 mg) y un tercer grupo recibirá un placebo.

Este fármaco es a nivel mundial la primera opción de fármaco para el tratamiento de pacientes con delirio. Cuando se diagnostica delirio, los pacientes son tratados de acuerdo con el protocolo de delirio, usando una dosis más alta que en el período de tratamiento profiláctico como se describe en el protocolo del estudio. Se reconoce que el tratamiento temprano del delirio tiene efectos beneficiosos en comparación con el tratamiento tardío, y también hay algunas pruebas de que la prevención del delirio en pacientes de la UCI tiene efectos beneficiosos, pero el diseño de estos estudios previos no fue óptimo.

Los posibles efectos secundarios del haloperidol incluyen síntomas extrapiramidales, somnolencia, agitación y arritmias ventriculares. Estos últimos son extremadamente raros (solo se publican informes de casos) y están relacionados con una dosis más alta de haloperidol. Con la dosis que se utilizará en el presente estudio no se prevén efectos secundarios relevantes. No obstante, y dado el carácter preventivo de este estudio, se está prestando especial atención al reconocimiento de posibles efectos secundarios del haloperidol en el protocolo. Es importante destacar que, en tres estudios recientes de haloperidol profiláctico, no se informaron efectos secundarios relevantes y, en particular, arritmias ventriculares, usando una dosis baja de haloperidol similar a la descrita en el presente protocolo.

Durante el estudio se realizarán varias comprobaciones de fiabilidad entre evaluadores (expertos en delirio frente a enfermeras de la UCI) con respecto a las evaluaciones de CAM_ICU. También se revisarán los expedientes médicos y de enfermería para asegurar la calidad del diagnóstico de delirio.

El estudio será monitoreado (todos los sitios), los datos de los pacientes incluidos al azar se verificarán en el diagnóstico de delirio y los criterios de valoración del estudio. Todos los datos serán recopilados por Electronic CRF. Se incorpora una comprobación de integridad de todos los datos.

Todas las variables se definen mediante un diccionario de datos (utilizando el diccionario de datos NICE) complementado con definiciones de predictores del modelo PREDELIRIC, diagnóstico de delirio (al menos una evaluación positiva de CAM-ICU) y duración del delirio.

El cálculo del tamaño de la muestra se basa en el efecto sobre el número de días de supervivencia en la mortalidad a los 28 días derivada del estudio de evaluación utilizando dosis bajas de haloperidol profiláctico. Si el índice de riesgo real de los pacientes de control en relación con los pacientes de intervención es 0,85, teniendo en cuenta un tiempo de acumulación de 90 días con 28 días de seguimiento, los investigadores deberán estudiar 647 pacientes por grupo de intervención y 647 pacientes de control para poder para rechazar la hipótesis nula de que las curvas de supervivencia experimental y de control son iguales con una probabilidad (potencia) de 0,80. La probabilidad de error Tipo I asociada con esta prueba de esta hipótesis nula es 0.05. Teniendo en cuenta un abandono del 10%, los investigadores incluirán 715 pacientes por grupo; en total 2145 pacientes. Los investigadores suponen que el efecto sobre el número de días de supervivencia en la mortalidad a los 28 días será comparable entre los dos grupos de intervención. El grupo de análisis de regresión de Cox tendrá tres niveles (placebo, 1 mg y 2 mg de haloperidol tres veces al día).

Una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB) monitoreará la seguridad del estudio, incluidos análisis intermedios sobre seguridad/inutilidad después de 175-350 y 500 pacientes y seguridad y superioridad después de 1000 pacientes. Seguido de un análisis final después de 2145 pacientes.

Solo para el análisis intermedio después de 500 y 1000 pacientes, se realizará el ajuste por covariables (edad, sexo, puntuación de predicción de delirio y sepsis) para determinar el efecto sobre la supervivencia a los 28 días.

Este estudio multicéntrico se realizará en:

• Centro médico de Nijmegen de la Universidad de Radboud
• Centro Médico Universitario de Utrecht
• Medical Center Leeuwarden (suspendido en enero de 2014)
• Onze Lieve Vrouwen Gasthuis, Amsterdam (cerrado en marzo de 2015)
• Clínica Isala, Zwolle (cerrada en junio de 2014)
• Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nimega
• Medisch Spectrum Twente, Enschede
• Hospital Gelre, Apeldoorn
• Centro médico Atrium, Heerlen
• Hospital Jeroen Bosch, Den-Bosch
• Centro médico Atrium, Heerlen
• Centro Médico Haaglanden (Westeinde y Antoniushove), Den-Haag
• Hospital Bronovo, Den-Haag
• Hospital St. Jansdal, Harderwijk
• Centro médico Maxima, Veldhoven
• Centro Médico Universitario, Groningen
• Hospital Amphia, Breda
• Hospital VieCuri, Venlo
• Scheper Hospital, Emmen (cerrado en agosto de 2016)
• Hospital Diakonessenhuis, Utrecht
• Hospital Haga, Den-Haag

Después del cuarto análisis intermedio, el DSMB recomendó abandonar el grupo de estudio por motivos de eficacia y eficiencia. Desde julio de 2015, el estudio ha continuado con dos brazos de estudio y el número de pacientes incluidos se ajusta a 1800 pacientes.