Uso profilático de haloperidol para delirium em pacientes de UTI com alto risco de delirium (REDUCE)

Neste estudo serão incluídos pacientes de alto risco. Com base em dados históricos, os investigadores sabem que o risco mediano de delírio previsto é de 35% em pacientes com expectativa de permanência na UTI superior a um dia. Isso é considerado um alto risco de desenvolver delirium.

Avaliar pacientes para delirium usando o Confusion Assessment Method (CAM)-ICU faz parte da prática clínica diária em todos os centros participantes. Neste estudo, os pacientes de alto risco receberão três vezes ao dia um medicamento do estudo, dos quais dois grupos receberão uma dose baixa de haloperidol (1 mg ou 2 mg) e um terceiro grupo receberá placebo.

Este fármaco é mundialmente o fármaco de primeira escolha para o tratamento de pacientes delirantes. Quando o delirium é diagnosticado, os pacientes são tratados de acordo com o protocolo de delirium, usando uma dosagem maior do que no período de tratamento profilático conforme descrito no protocolo do estudo. É reconhecido que o tratamento precoce do delirium tem efeitos benéficos em comparação com o tratamento tardio, e também há algumas evidências de que a prevenção do delirium em pacientes de UTI tem efeitos benéficos, mas o desenho desses estudos anteriores não foi o ideal.

Os efeitos colaterais potenciais do haloperidol incluem sintomas extrapiramidais, sonolência, agitação e arritmias ventriculares. Estes últimos são extremamente raros (apenas relatos de casos são publicados) e relacionados a uma dosagem mais alta de haloperidol. Com a dosagem que será utilizada no presente estudo, não são esperados efeitos colaterais relevantes. No entanto, e dada a natureza preventiva deste estudo, atenção extra está sendo dada ao reconhecimento de possíveis efeitos colaterais do haloperidol no protocolo. É importante ressaltar que em três estudos profiláticos recentes com haloperidol, nenhum efeito colateral relevante e, em particular, nenhuma arritmia ventricular foi relatado usando uma dosagem baixa semelhante de haloperidol conforme descrito no presente protocolo.

Durante o estudo, serão realizadas várias verificações de confiabilidade entre avaliadores (especialistas em delirium versus enfermeiros de UTI) referentes às avaliações do CAM_ICU. Também os arquivos médicos e de enfermagem serão verificados para garantir a qualidade do diagnóstico de delirium.

O estudo será monitorado (todos os locais), os dados dos pacientes incluídos aleatoriamente serão verificados no diagnóstico de delirium e nos pontos finais do estudo. Todos os dados serão coletados pelo CRF Eletrônico. Uma verificação de integridade de todos os dados é integrada.

Todas as variáveis ​​são definidas usando um dicionário de dados (usando o dicionário de dados NICE) complementado com definições de preditores do modelo PREDELIRIC, diagnóstico de delirium (pelo menos uma avaliação CAM-ICU positiva) e duração do delirium.

O cálculo do tamanho da amostra é baseado no efeito no número de dias de sobrevivência na mortalidade de 28 dias derivada do estudo de avaliação usando baixa dosagem de haloperidol profilático. Se a taxa de risco real de pacientes de controle em relação aos pacientes de intervenção for 0,85, levando em consideração um tempo de acúmulo de 90 dias com 28 dias de acompanhamento, os investigadores precisarão estudar 647 pacientes por grupo de intervenção e 647 pacientes de controle para poder rejeitar a hipótese nula de que as curvas de sobrevivência experimental e de controle são iguais com probabilidade (poder) 0,80. A probabilidade de erro Tipo I associada a este teste desta hipótese nula é de 0,05. Considerando uma desistência de 10%, os investigadores incluirão 715 pacientes por grupo; totalizando 2.145 pacientes. Os investigadores assumem que o efeito no número de dias de sobrevivência na mortalidade de 28 dias será comparável entre os dois grupos de intervenção. O grupo de análise de regressão de Cox terá três níveis (placebo, 1 mg e 2 mg de haloperidol três vezes ao dia).

Um Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB) monitorará a segurança do estudo, incluindo análises provisórias sobre segurança/futilidade após 175-350 e 500 pacientes e segurança e superioridade após 1.000 pacientes. Seguido por uma análise final após 2145 pacientes.

Somente para a análise intermediária após 500 e 1.000 pacientes ajustados para covariáveis ​​(idade, sexo, escore de previsão de delirium e sepse) será realizada para determinar o efeito na sobrevida de 28 dias

Este estudo multicêntrico será realizado em:

• Radboud University Nijmegen Medical Center
• Centro Médico Universitário de Utrecht
• Medical Center Leeuwarden (interrompido em janeiro de 2014)
• Onze Lieve Vrouwen Gasthuis, Amsterdã (interrompido em março de 2015)
• Isala Clinic, Zwolle (interrompido em junho de 2014)
• Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen
• Medisch Spectrum Twente, Enschede
• Gelre Hospital, Apeldoorn
• Centro Médico Atrium, Heerlen
• Hospital Jeroen Bosch, Den-Bosch
• Centro Médico Atrium, Heerlen
• Centro Médico Haaglanden (Westeinde e Antoniushove), Den-Haag
• Hospital Bronovo, Den-Haag
• Hospital St. Jansdal, Harderwijk
• Centro Médico Maxima, Veldhoven
• Centro Médico Universitário, Groningen
• Hospital Amphia, Breda
• Hospital VieCuri, Venlo
• Hospital Scheper, Emmen (interrompido em agosto de 2016)
• Diakonessenhuis Hospital, Utrecht
• Hospital Haga, Den-Haag

Após a 4ª análise interina, o DSMB aconselhou abandonar o braço do estudo por motivos de eficácia e eficiência. Desde julho de 2015, o estudo foi continuado com dois braços de estudo e o número de pacientes incluídos foi ajustado para 1.800 pacientes.