Profylaktinen halopEriDolin käyttö deliriumiin iCu-potilailla, joilla on suuri deliriumriski (REDUCE)

Tässä tutkimuksessa otetaan mukaan suuren riskin potilaat. Historiallisten tietojen perusteella tutkijat tietävät, että ennustetun deliriumriskin mediaani on 35 % potilailla, joiden oletettu oleskelevat teho-osastolla yli yhden päivän. Tätä pidetään suurena riskinä deliriumin kehittymiselle.

Potilaiden deliriumin arvioiminen CAM-menetelmällä (Confusion Assessment Method, CAM) on osa päivittäistä kliinistä käytäntöä kaikissa osallistuvissa keskuksissa. Tässä tutkimuksessa suuren riskin potilaat saavat kolme kertaa päivässä tutkimuslääkettä, joista kaksi ryhmää saavat pienen annoksen haloperidolia (1 mg tai 2 mg) ja kolmas ryhmä saa lumelääkettä.

Tämä lääke on maailmanlaajuisesti ykkösvalinta päihdepotilaiden hoitoon. Kun delirium todetaan, potilaita hoidetaan delirium-protokollan mukaisesti käyttämällä suurempaa annosta kuin tutkimusprotokollassa kuvatulla profylaktisella hoitojaksolla. On tunnustettu, että deliriumin varhaisella hoidolla on hyödyllisiä vaikutuksia verrattuna viivästyneeseen hoitoon, ja on myös todisteita siitä, että deliriumin ehkäisyllä tehohoitopotilailla on hyödyllisiä vaikutuksia, mutta näiden aikaisempien tutkimusten suunnittelu ei ollut optimaalinen.

Haloperidolin mahdollisia sivuvaikutuksia ovat ekstrapyramidaaliset oireet, uneliaisuus, kiihtyneisyys ja kammiorytmihäiriöt. Jälkimmäiset ovat erittäin harvinaisia ​​(vain tapausraportteja julkaistaan) ja liittyvät suurempaan haloperidolin annokseen. Tässä tutkimuksessa käytetyllä annoksella ei ole odotettavissa merkityksellisiä sivuvaikutuksia. Tästä huolimatta ja ottaen huomioon tämän tutkimuksen ennaltaehkäisevä luonne, haloperidolin mahdollisten sivuvaikutusten tunnistamiseen kiinnitetään erityistä huomiota protokollassa. Tärkeää on, että kolmessa äskettäisessä profylaktisessa haloperidolitutkimuksessa ei raportoitu relevantteja sivuvaikutuksia eikä etenkään kammioiden rytmihäiriöitä käytettäessä samanlaista alhaista haloperidoliannostusta kuin tässä protokollassa on kuvattu.

Tutkimuksen aikana suoritetaan useita arvioijien välisiä luotettavuustarkastuksia (delirium-asiantuntijat vs. teho-osaston sairaanhoitajat) koskien CAM_ICU-arviointeja. Myös lääkintä- ja hoitoaineistot tarkastetaan deliriumdiagnoosin laadun varmistamiseksi.

Tutkimusta seurataan (kaikki paikat), satunnaisesti sisällytetyt potilastiedot tarkistetaan deliriumdiagnoosista ja tutkimuksen päätepisteistä. Electronic CRF kerää kaikki tiedot. Kaikkien tietojen täydellisyys on sisäänrakennettu.

Kaikki muuttujat määritellään käyttämällä datasanakirjaa (käyttäen NICE-tietosanakirjaa), jota on täydennetty PREDELIRIC-mallin ennustajien, deliriumdiagnoosin (vähintään yksi positiivinen CAM-ICU-arviointi) ja deliriumin keston määritelmillä.

Näytteen koon laskenta perustuu vaikutukseen eloonjäämispäivien lukumäärään 28 päivän kuolleisuudessa, joka on johdettu arviointitutkimuksesta käyttämällä alhaista profylaktista haloperidoliannosta. Jos kontrollipotilaiden todellinen riskisuhde interventiopotilaisiin on 0,85, kun otetaan huomioon 90 päivän kertymisaika 28 päivän seurannalla, tutkijoiden on tutkittava 647 potilasta interventioryhmää kohden ja 647 kontrollipotilasta voidakseen hylätä nollahypoteesi, jonka mukaan kokeellinen ja kontrollin eloonjäämiskäyrä ovat yhtä suuret todennäköisyydellä (teholla) 0,80. Tämän nollahypoteesin testiin liittyvä tyypin I virhetodennäköisyys on 0,05. Kun otetaan huomioon 10 prosentin pudotus, tutkijoihin kuuluu 715 potilasta ryhmää kohden; yhteensä 2145 potilasta. Tutkijat olettavat, että vaikutus eloonjäämispäivien määrään 28 päivän kuolleisuudessa on vertailukelpoinen näiden kahden interventioryhmän välillä. Cox-regressioanalyysiryhmällä on kolme tasoa (plasebo, 1 mg ja 2 mg haloperidolia kolme kertaa päivässä).

Data Safety Monitoring Board (DSMB) seuraa tutkimuksen turvallisuutta, mukaan lukien välianalyysit turvallisuudesta/hyödyllisyydestä 175–350 ja 500 potilaan jälkeen sekä turvallisuudesta ja paremmuudesta 1000 potilaan jälkeen. Sitä seurasi lopullinen analyysi 2145 potilaan jälkeen.

Vain välianalyysiä varten tehdään 500 ja 1000 potilaaseen sopeutuminen kovariaatteihin (ikä, sukupuoli, delirium-ennustepisteet ja sepsis) vaikutusten määrittämiseksi 28 päivän eloonjäämiseen.

Tämä monikeskustutkimus suoritetaan:

• Radboudin yliopiston Nijmegenin lääketieteellinen keskus
• Utrechtin yliopistollinen lääketieteellinen keskus
• Medical Center Leeuwarden (lopetettu tammikuussa 2014)
• Onze Lieve Vrouwen Gasthuis, Amsterdam (pysäytys maaliskuussa 2015)
• Isala Clinic, Zwolle (lopetettu kesäkuussa 2014)
• Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen
• Medisch Spectrum Twente, Enschede
• Gelren sairaala, Apeldoorn
• Atrium Medical Center, Heerlen
• Jeroen Boschin sairaala, Den-Bosch
• Atrium Medical Center, Heerlen
• Medical Center Haaglanden (Westeinde ja Antoniushove), Den-Haag
• Bronovon sairaala, Den-Haag
• St. Jansdalin sairaala, Harderwijk
• Maxima Medical Center, Veldhoven
• Groningenin yliopistollinen lääketieteellinen keskus
• Amphian sairaala, Breda
• VieCurin sairaala, Venlo
• Scheper-sairaala, Emmen (lopetettu elokuussa 2016)
• Diakonessenhuis-sairaala, Utrecht
• Hagan sairaala, Den-Haag

Neljännen välianalyysin jälkeen DSMB neuvoi luopumaan tutkimusryhmästä tehokkuus- ja tehokkuussyistä. Heinäkuusta 2015 lähtien tutkimusta on jatkettu kahdella tutkimushaaralla ja mukana olevien potilaiden lukumäärä on sovitettu 1800 potilaaseen.