- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT01785290
Prophylaktische Anwendung von HalopEriDol bei Delirium bei iKu-Patienten mit hohem Deliriumsrisiko (REDUCE)
Prophylaktischer Einsatz von Haloperidol bei Delirium bei Patienten auf der Intensivstation; eine randomisierte placebokontrollierte doppelblinde multizentrische Studie
Das Ziel dieser Studie ist es, die Auswirkungen einer niedrigen Dosierung von prophylaktischem Haloperidol bei Patienten mit einem hohen Delirrisiko, definiert durch eine erwartete Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation von > 1 Tag, zu bestimmen. Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass die Haloperidol-Prophylaxe bei Patienten mit hohem Delirrisiko die 28-Tage-Mortalität, das Delir und die mit dem Delir zusammenhängenden Folgen reduziert.
Zwei unterschiedliche Dosierungen von Haloperidol werden in dieser Studie zum Vergleich mit Placebo verwendet. Eine Dosierung von 1 mg oder 2 mg oder Placebo dreimal täglich in doppelblinder Weise, was zu einer dreiarmigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie führte. Um die möglichen vorteilhaften Wirkungen von Haloperidol mit dem a priori Risiko, ein Delir zu entwickeln, in Beziehung zu setzen, wird das PREDELIRIC-Modell (Delirium Prediction Model for ICU Patients) verwendet. Dies wird es den Prüfärzten ermöglichen, die präventive Wirksamkeit von Haloperidol in Patientengruppen basierend auf ihrem Risiko, ein Delir zu entwickeln, zu bestimmen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
In diese Studie werden Hochrisikopatienten eingeschlossen. Basierend auf historischen Daten wissen die Forscher, dass das vorhergesagte mittlere Delirrisiko bei Patienten mit einem erwarteten Aufenthalt auf der Intensivstation von über einem Tag 35 % beträgt. Dies gilt als hohes Risiko, ein Delir zu entwickeln.
Die Beurteilung von Patienten auf Delir mit der Confusion Assessment Method (CAM)-ICU ist Teil der täglichen klinischen Praxis in allen teilnehmenden Zentren. In dieser Studie erhalten Hochrisikopatienten dreimal täglich ein Studienmedikament, von dem zwei Gruppen eine niedrige Dosis Haloperidol (1 mg oder 2 mg) und ein dritter Arm ein Placebo erhalten.
Dieses Medikament ist weltweit das Medikament der ersten Wahl zur Behandlung von Patienten mit Delirium. Wenn ein Delir diagnostiziert wird, werden die Patienten gemäß dem Delirprotokoll mit einer höheren Dosierung als in der im Studienprotokoll beschriebenen prophylaktischen Behandlungsphase behandelt. Es ist anerkannt, dass eine frühzeitige Behandlung des Delirs im Vergleich zu einer verzögerten Behandlung vorteilhafte Wirkungen hat, und es gibt auch Hinweise darauf, dass die Delirprävention bei Patienten auf der Intensivstation positive Wirkungen hat, aber das Design dieser früheren Studien war nicht optimal.
Zu den möglichen Nebenwirkungen von Haloperidol gehören extrapyramidale Symptome, Schläfrigkeit, Unruhe und ventrikuläre Arrhythmien. Letztere sind äußerst selten (es werden nur Fallberichte veröffentlicht) und stehen im Zusammenhang mit einer höheren Dosierung von Haloperidol. Bei der in der vorliegenden Studie verwendeten Dosierung sind keine relevanten Nebenwirkungen zu erwarten. Dennoch und angesichts des präventiven Charakters dieser Studie wird der Erkennung möglicher Nebenwirkungen von Haloperidol im Protokoll besondere Aufmerksamkeit geschenkt. Wichtig ist, dass in drei kürzlich durchgeführten prophylaktischen Haloperidol-Studien keine relevanten Nebenwirkungen und insbesondere keine ventrikulären Arrhythmien bei einer ähnlich niedrigen Dosis von Haloperidol, wie im vorliegenden Protokoll beschrieben, berichtet wurden.
Während der Studie werden mehrere Interrater-Zuverlässigkeitsprüfungen (Delirium-Experten im Vergleich zu Pflegekräften auf der Intensivstation) bezüglich der CAM_ICU-Bewertungen durchgeführt. Auch Kranken- und Pflegeakten werden überprüft, um die Qualität der Delir-Diagnose zu sichern.
Die Studie wird überwacht (alle Standorte), zufällig eingeschlossene Patientendaten werden auf Delirdiagnose und Endpunkte der Studie überprüft. Alle Daten werden von Electronic CRF gesammelt. Eine Vollständigkeitsprüfung aller Daten ist eingebaut.
Alle Variablen werden unter Verwendung eines Datenwörterbuchs (unter Verwendung des NICE-Datenwörterbuchs) definiert, ergänzt durch Definitionen von PREDELIRIC-Modellprädiktoren, Delirdiagnose (mindestens eine positive CAM-ICU-Bewertung) und Delirdauer.
Die Berechnung der Stichprobengröße basiert auf der Wirkung auf die Anzahl der Überlebenstage bei der 28-Tage-Mortalität, die aus der Bewertungsstudie mit einer niedrigen Dosierung von prophylaktischem Haloperidol abgeleitet wurde. Wenn die True Hazard Ratio von Kontrollpatienten im Vergleich zu Interventionspatienten 0,85 beträgt, unter Berücksichtigung einer Anlaufzeit von 90 Tagen mit 28 Tagen Nachbeobachtung, müssen die Prüfärzte 647 Patienten pro Interventionsgruppe und 647 Kontrollpatienten untersuchen können die Nullhypothese abzulehnen, dass die experimentelle und die Kontroll-Überlebenskurve mit einer Wahrscheinlichkeit (Stärke) von 0,80 gleich sind. Die mit diesem Test dieser Nullhypothese verbundene Wahrscheinlichkeit eines Fehlers 1. Art beträgt 0,05. Unter Berücksichtigung eines Ausfalls von 10 % schließen die Forscher 715 Patienten pro Gruppe ein; insgesamt 2145 Patienten. Die Forscher gehen davon aus, dass der Effekt auf die Anzahl der Überlebenstage bei der 28-Tage-Mortalität zwischen den beiden Interventionsgruppen vergleichbar sein wird. Die Cox-Regressionsanalysegruppe hat drei Stufen (Placebo, 1 mg und 2 mg Haloperidol dreimal täglich).
Ein Data Safety Monitoring Board (DSMB) wird die Sicherheit der Studie überwachen, einschließlich Zwischenanalysen zu Sicherheit/Nutzen nach 175-350 und 500 Patienten sowie Sicherheit und Überlegenheit nach 1000 Patienten. Gefolgt von einer abschließenden Analyse nach 2145 Patienten.
Nur für die Zwischenanalyse nach 500 und 1000 Patienten wird eine Anpassung an Kovariaten (Alter, Geschlecht, Delir-Vorhersage-Score und Sepsis) durchgeführt, um die Wirkung auf das 28-Tage-Überleben zu bestimmen
Diese multizentrische Studie wird durchgeführt in:
- Medizinisches Zentrum der Radboud-Universität Nijmegen
- Universitätsklinikum Utrecht
- Medizinisches Zentrum Leeuwarden (eingestellt im Januar 2014)
- Onze Lieve Vrouwen Gasthuis, Amsterdam (eingestellt im März 2015)
- Isala Clinic, Zwolle (im Juni 2014 eingestellt)
- Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nimwegen
- Medisch Spectrum Twente, Enschede
- Gelre-Krankenhaus, Apeldoorn
- Atrium Medizinisches Zentrum, Heerlen
- Jeroen-Bosch-Krankenhaus, Den-Bosch
- Atrium Medizinisches Zentrum, Heerlen
- Medizinisches Zentrum Haaglanden (Westeinde und Antoniushove), Den-Haag
- Bronovo-Krankenhaus, Den-Haag
- St. Jansdal-Krankenhaus, Harderwijk
- Maxima Medizinisches Zentrum, Veldhoven
- Universitätsklinikum Groningen
- Amphia-Krankenhaus, Breda
- VieCuri-Krankenhaus, Venlo
- Scheper Spital, Emmen (abgestellt August 2016)
- Krankenhaus Diakonessenhuis, Utrecht
- Haga-Krankenhaus, Den-Haag
Nach der 4. Zwischenanalyse riet das DSMB aus Effektivitäts- und Effizienzgründen zum Ausstieg aus dem Studienarm. Seit Juli 2015 wird die Studie mit zwei Studienarmen fortgeführt und die eingeschlossenen Patientenzahlen auf 1800 Patienten angepasst.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 4
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
-
Nijmegen, Niederlande, 6500HB
- Radboud University Medical Centre
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter ≥ 18
- erwartete Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation von über einem Tag
Ausschlusskriterien:
- Vorgeschichte von Epilepsie, Parkinson-Krankheit, Hypokinetic-Rigid-Syndrom, Demenz oder Alkoholentzugssyndrom
- Patienten, die aus neurologischen Gründen auf der Intensivstation aufgenommen wurden (einschließlich Patienten nach der Reanimation)
- Patienten, die mit anderen Antipsychotika behandelt werden
- verlängerte QTc-Zeit (> 500 ms) oder schwere ventrikuläre Arrhythmie in der Vorgeschichte (in den letzten 12 Monaten)
- Schwangerschaft/Stillen
- Delirium vor Aufnahme auf die Intensivstation
- schwere Hör- oder Sehstörungen
- Aufenthalt auf der Intensivstation ≤1 Tag
- kein Niederländisch verstehen
- schwer geistig behindert
- schwere rezeptive Aphasie
- moribund und wird voraussichtlich 2 Tage nicht überleben
- bekannte Allergie gegen Haloperidol
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Verhütung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Vervierfachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
---|---|
Experimental: Haloperidol 1 mg/q8h
Prophylaktisches Haloperidol von 1 mg/q8h i.v.
|
Die Patienten erhalten prophylaktisch Haloperidol, bis sie von der Intensivstation entlassen werden oder wenn ein Delir auftritt. Im letzteren Fall wird das Studienmedikament abgesetzt und die Patienten werden anschließend gemäß dem Delirprotokoll mit offenem Haloperidol behandelt. Um ein unnötiges Risiko für Nebenwirkungen zu vermeiden, wird die Dosis bei Patienten halbiert:
Patienten mit einer angepassten Dosierung des Studienmedikaments bleiben ihrer ursprünglichen Gruppe zugeordnet. Bei Auftreten einer Verlängerung der QTc-Zeit wird das Studienmedikament abgesetzt. Nach Normalisierung der QTc-Zeit (
Andere Namen:
|
Experimental: Haloperidol 2 mg/q8h
Prophylaktisches Haloperidol 2 mg/q8h i.v.
|
Die Patienten erhalten prophylaktisch Haloperidol, bis sie von der Intensivstation entlassen werden oder wenn ein Delir auftritt. Im letzteren Fall wird das Studienmedikament abgesetzt und die Patienten werden anschließend gemäß dem Delirprotokoll mit offenem Haloperidol behandelt. Um ein unnötiges Risiko für Nebenwirkungen zu vermeiden, wird die Dosis bei Patienten halbiert:
Patienten mit einer angepassten Dosierung des Studienmedikaments bleiben ihrer ursprünglichen Gruppe zugeordnet. Bei Auftreten einer Verlängerung der QTc-Zeit wird das Studienmedikament abgesetzt. Nach Normalisierung der QTc-Zeit (
Andere Namen:
|
Placebo-Komparator: Natriumchlorid 0,9 %
Placebo (Natriumchlorid 0,9 %) dreimal täglich
|
Natriumchlorid 0,9 %
Andere Namen:
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Alle verursachen Sterblichkeit
Zeitfenster: 28 Tage
|
Anzahl der Überlebenstage in 28 Tagen nach Aufnahme.
|
28 Tage
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Delirinzidenz während des Aufenthalts auf der Intensivstation
Zeitfenster: bis zu 28 Tage
|
Der Beginn des Delirs während der Aufnahme auf der Intensivstation
|
bis zu 28 Tage
|
Anzahl der delirfreien Tage
Zeitfenster: 28 Tage
|
Anzahl der delirium- und komafreien Tage in 28 Tagen
|
28 Tage
|
Deliriumsbedingtes Ergebnis während des Aufenthalts auf der Intensivstation
Zeitfenster: bis zu 28 Tage
|
Zeit bis zur erfolgreichen Extubation, Inzidenz der Re-Intubation, Inzidenz der Wiederaufnahme auf die Intensivstation und Inzidenz der ungeplanten Entfernung von Schläuchen und Kathetern während eines Zeitraums von 28 Tagen nach Studieneinschluss, Verwendung von körperlichen Fixierungen
|
bis zu 28 Tage
|
Bestimmung der Wirksamkeit in verschiedenen Risikogruppen
Zeitfenster: bis zu 28 Tage
|
Bestimmen Sie die präventive Wirksamkeit von Haloperidol in verschiedenen Patientengruppen basierend auf dem a priori Risiko, ein Delir zu entwickeln: Bei Patienten mit einem vorhergesagten Risiko von bis zu 50 %, 50-70 %, 70-90 %, über 90 % wird die Wirkung von Haloperidol sein bestimmt
|
bis zu 28 Tage
|
Nebenwirkungen der Haloperidol-Prophylaxe während der prophylaktischen Behandlung
Zeitfenster: bis zu 28 Tage
|
Bewertung des Auftretens bekannter Nebenwirkungen von Haloperidol während der prophylaktischen Behandlungsdauer
|
bis zu 28 Tage
|
Alle verursachen Sterblichkeit
Zeitfenster: 90 Tage
|
Anzahl der Überlebenstage in 90 Tagen nach Aufnahme, eine Überlebensanalyse zur Stratifizierung der Delirinzidenz wird durchgeführt
|
90 Tage
|
Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Mark van den Boogaard, PhD, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Dept of Intensive Care Medicine
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Duprey MS, van den Boogaard M, van der Hoeven JG, Pickkers P, Briesacher BA, Saczynski JS, Griffith JL, Devlin JW. Association between incident delirium and 28- and 90-day mortality in critically ill adults: a secondary analysis. Crit Care. 2020 Apr 20;24(1):161. doi: 10.1186/s13054-020-02879-6.
- Heesakkers H, Devlin JW, Slooter AJC, van den Boogaard M. Association between delirium prediction scores and days spent with delirium. J Crit Care. 2020 Aug;58:6-9. doi: 10.1016/j.jcrc.2020.03.008. Epub 2020 Mar 25.
- van den Boogaard M, Slooter AJC, Bruggemann RJM, Schoonhoven L, Beishuizen A, Vermeijden JW, Pretorius D, de Koning J, Simons KS, Dennesen PJW, Van der Voort PHJ, Houterman S, van der Hoeven JG, Pickkers P; REDUCE Study Investigators, van der Woude MCE, Besselink A, Hofstra LS, Spronk PE, van den Bergh W, Donker DW, Fuchs M, Karakus A, Koeman M, van Duijnhoven M, Hannink G. Effect of Haloperidol on Survival Among Critically Ill Adults With a High Risk of Delirium: The REDUCE Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Feb 20;319(7):680-690. doi: 10.1001/jama.2018.0160. Erratum In: JAMA. 2018 Apr 10;319(14):1510.
- van den Boogaard M, Slooter AJ, Bruggemann RJ, Schoonhoven L, Kuiper MA, van der Voort PH, Hoogendoorn ME, Beishuizen A, Schouten JA, Spronk PE, Houterman S, van der Hoeven JG, Pickkers P. Prevention of ICU delirium and delirium-related outcome with haloperidol: a study protocol for a multicenter randomized controlled trial. Trials. 2013 Nov 21;14:400. doi: 10.1186/1745-6215-14-400.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Psychische Störungen
- Erkrankungen des Nervensystems
- Neurologische Manifestationen
- Verwirrtheit
- Neurobehaviorale Manifestationen
- Neurokognitive Störungen
- Delirium
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Neurotransmitter-Agenten
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Depressiva des zentralen Nervensystems
- Autonome Agenten
- Agenten des peripheren Nervensystems
- Antiemetika
- Magen-Darm-Mittel
- Antipsychotische Mittel
- Beruhigende Agenten
- Psychopharmaka
- Dopamin-Agenten
- Dopamin-Antagonisten
- Anti-Dyskinesie-Mittel
- Haloperidol
- Haloperidoldecanoat
Andere Studien-ID-Nummern
- Delirium_Haldol-prophy
- 2012-004012-66 (EudraCT-Nummer)
- 2012/424 (Andere Kennung: Medical Ethical Committee of Arnhem-Nijmegen)
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- Statistischer Analyseplan (SAP)
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