Prophylaktische Anwendung von HalopEriDol bei Delirium bei iKu-Patienten mit hohem Deliriumsrisiko (REDUCE)

In diese Studie werden Hochrisikopatienten eingeschlossen. Basierend auf historischen Daten wissen die Forscher, dass das vorhergesagte mittlere Delirrisiko bei Patienten mit einem erwarteten Aufenthalt auf der Intensivstation von über einem Tag 35 % beträgt. Dies gilt als hohes Risiko, ein Delir zu entwickeln.

Die Beurteilung von Patienten auf Delir mit der Confusion Assessment Method (CAM)-ICU ist Teil der täglichen klinischen Praxis in allen teilnehmenden Zentren. In dieser Studie erhalten Hochrisikopatienten dreimal täglich ein Studienmedikament, von dem zwei Gruppen eine niedrige Dosis Haloperidol (1 mg oder 2 mg) und ein dritter Arm ein Placebo erhalten.

Dieses Medikament ist weltweit das Medikament der ersten Wahl zur Behandlung von Patienten mit Delirium. Wenn ein Delir diagnostiziert wird, werden die Patienten gemäß dem Delirprotokoll mit einer höheren Dosierung als in der im Studienprotokoll beschriebenen prophylaktischen Behandlungsphase behandelt. Es ist anerkannt, dass eine frühzeitige Behandlung des Delirs im Vergleich zu einer verzögerten Behandlung vorteilhafte Wirkungen hat, und es gibt auch Hinweise darauf, dass die Delirprävention bei Patienten auf der Intensivstation positive Wirkungen hat, aber das Design dieser früheren Studien war nicht optimal.

Zu den möglichen Nebenwirkungen von Haloperidol gehören extrapyramidale Symptome, Schläfrigkeit, Unruhe und ventrikuläre Arrhythmien. Letztere sind äußerst selten (es werden nur Fallberichte veröffentlicht) und stehen im Zusammenhang mit einer höheren Dosierung von Haloperidol. Bei der in der vorliegenden Studie verwendeten Dosierung sind keine relevanten Nebenwirkungen zu erwarten. Dennoch und angesichts des präventiven Charakters dieser Studie wird der Erkennung möglicher Nebenwirkungen von Haloperidol im Protokoll besondere Aufmerksamkeit geschenkt. Wichtig ist, dass in drei kürzlich durchgeführten prophylaktischen Haloperidol-Studien keine relevanten Nebenwirkungen und insbesondere keine ventrikulären Arrhythmien bei einer ähnlich niedrigen Dosis von Haloperidol, wie im vorliegenden Protokoll beschrieben, berichtet wurden.

Während der Studie werden mehrere Interrater-Zuverlässigkeitsprüfungen (Delirium-Experten im Vergleich zu Pflegekräften auf der Intensivstation) bezüglich der CAM_ICU-Bewertungen durchgeführt. Auch Kranken- und Pflegeakten werden überprüft, um die Qualität der Delir-Diagnose zu sichern.

Die Studie wird überwacht (alle Standorte), zufällig eingeschlossene Patientendaten werden auf Delirdiagnose und Endpunkte der Studie überprüft. Alle Daten werden von Electronic CRF gesammelt. Eine Vollständigkeitsprüfung aller Daten ist eingebaut.

Alle Variablen werden unter Verwendung eines Datenwörterbuchs (unter Verwendung des NICE-Datenwörterbuchs) definiert, ergänzt durch Definitionen von PREDELIRIC-Modellprädiktoren, Delirdiagnose (mindestens eine positive CAM-ICU-Bewertung) und Delirdauer.

Die Berechnung der Stichprobengröße basiert auf der Wirkung auf die Anzahl der Überlebenstage bei der 28-Tage-Mortalität, die aus der Bewertungsstudie mit einer niedrigen Dosierung von prophylaktischem Haloperidol abgeleitet wurde. Wenn die True Hazard Ratio von Kontrollpatienten im Vergleich zu Interventionspatienten 0,85 beträgt, unter Berücksichtigung einer Anlaufzeit von 90 Tagen mit 28 Tagen Nachbeobachtung, müssen die Prüfärzte 647 Patienten pro Interventionsgruppe und 647 Kontrollpatienten untersuchen können die Nullhypothese abzulehnen, dass die experimentelle und die Kontroll-Überlebenskurve mit einer Wahrscheinlichkeit (Stärke) von 0,80 gleich sind. Die mit diesem Test dieser Nullhypothese verbundene Wahrscheinlichkeit eines Fehlers 1. Art beträgt 0,05. Unter Berücksichtigung eines Ausfalls von 10 % schließen die Forscher 715 Patienten pro Gruppe ein; insgesamt 2145 Patienten. Die Forscher gehen davon aus, dass der Effekt auf die Anzahl der Überlebenstage bei der 28-Tage-Mortalität zwischen den beiden Interventionsgruppen vergleichbar sein wird. Die Cox-Regressionsanalysegruppe hat drei Stufen (Placebo, 1 mg und 2 mg Haloperidol dreimal täglich).

Ein Data Safety Monitoring Board (DSMB) wird die Sicherheit der Studie überwachen, einschließlich Zwischenanalysen zu Sicherheit/Nutzen nach 175-350 und 500 Patienten sowie Sicherheit und Überlegenheit nach 1000 Patienten. Gefolgt von einer abschließenden Analyse nach 2145 Patienten.

Nur für die Zwischenanalyse nach 500 und 1000 Patienten wird eine Anpassung an Kovariaten (Alter, Geschlecht, Delir-Vorhersage-Score und Sepsis) durchgeführt, um die Wirkung auf das 28-Tage-Überleben zu bestimmen

Diese multizentrische Studie wird durchgeführt in:

• Medizinisches Zentrum der Radboud-Universität Nijmegen
• Universitätsklinikum Utrecht
• Medizinisches Zentrum Leeuwarden (eingestellt im Januar 2014)
• Onze Lieve Vrouwen Gasthuis, Amsterdam (eingestellt im März 2015)
• Isala Clinic, Zwolle (im Juni 2014 eingestellt)
• Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nimwegen
• Medisch Spectrum Twente, Enschede
• Gelre-Krankenhaus, Apeldoorn
• Atrium Medizinisches Zentrum, Heerlen
• Jeroen-Bosch-Krankenhaus, Den-Bosch
• Atrium Medizinisches Zentrum, Heerlen
• Medizinisches Zentrum Haaglanden (Westeinde und Antoniushove), Den-Haag
• Bronovo-Krankenhaus, Den-Haag
• St. Jansdal-Krankenhaus, Harderwijk
• Maxima Medizinisches Zentrum, Veldhoven
• Universitätsklinikum Groningen
• Amphia-Krankenhaus, Breda
• VieCuri-Krankenhaus, Venlo
• Scheper Spital, Emmen (abgestellt August 2016)
• Krankenhaus Diakonessenhuis, Utrecht
• Haga-Krankenhaus, Den-Haag

Nach der 4. Zwischenanalyse riet das DSMB aus Effektivitäts- und Effizienzgründen zum Ausstieg aus dem Studienarm. Seit Juli 2015 wird die Studie mit zwei Studienarmen fortgeführt und die eingeschlossenen Patientenzahlen auf 1800 Patienten angepasst.