pRofylactische halopEridol Gebruik voor delirium bij iCu-patiënten met een hoog risico op delirium (REDUCE)

In deze studie zullen patiënten met een hoog risico worden geïncludeerd. Op basis van historische gegevens weten de onderzoekers dat het mediane voorspelde delierrisico 35% is bij patiënten met een verwacht verblijf op de IC van meer dan een dag. Dit wordt beschouwd als een hoog risico om delirium te ontwikkelen.

Het beoordelen van patiënten op delirium met behulp van de Confusion Assessment Method (CAM)-ICU maakt deel uit van de dagelijkse klinische praktijk in alle deelnemende centra. In deze studie krijgen hoogrisicopatiënten driemaal daags een studiemedicijn waarvan twee groepen een lage dosis haloperidol krijgen (1 mg of 2 mg) en een derde arm een ​​placebo.

Dit medicijn is wereldwijd het eerste medicijn voor de behandeling van delirante patiënten. Wanneer delirium wordt gediagnosticeerd, worden patiënten behandeld volgens het deliriumprotocol, met een hogere dosering dan in de profylactische behandelingsperiode zoals beschreven in het onderzoeksprotocol. Erkend wordt dat vroege behandeling van delier gunstige effecten heeft in vergelijking met uitgestelde behandeling, en er zijn ook aanwijzingen dat delierpreventie bij IC-patiënten gunstige effecten heeft, maar de opzet van deze eerdere onderzoeken was niet optimaal.

Mogelijke bijwerkingen van haloperidol zijn extrapiramidale symptomen, slaperigheid, agitatie en ventriculaire aritmieën. Deze laatste zijn uiterst zeldzaam (alleen casusrapporten worden gepubliceerd) en houden verband met een hogere dosering haloperidol. Met de dosering die in de huidige studie zal worden gebruikt, worden geen relevante bijwerkingen verwacht. Niettemin wordt, gezien het preventieve karakter van dit onderzoek, extra aandacht besteed aan het herkennen van mogelijke bijwerkingen van haloperidol in het protocol. Belangrijk is dat in drie recente profylactische onderzoeken naar haloperidol geen relevante bijwerkingen, en in het bijzonder geen ventriculaire aritmieën, werden gemeld bij gebruik van een vergelijkbare lage dosering haloperidol als beschreven in dit protocol.

Tijdens het onderzoek zullen verschillende interbeoordelaarsbetrouwbaarheidscontroles (deliriumexperts versus IC-verpleegkundigen) met betrekking tot de CAM_ICU-beoordelingen worden uitgevoerd. Ook medische en verpleegkundige dossiers worden gecontroleerd om de kwaliteit van de deliriumdiagnose te borgen.

De studie zal worden gemonitord (alle locaties), willekeurig opgenomen patiëntgegevens zullen worden gecontroleerd op deliriumdiagnose en eindpunten van de studie. Alle gegevens worden verzameld door Electronic CRF. Een controle op volledigheid van alle gegevens is ingebouwd.

Alle variabelen worden gedefinieerd met behulp van een datadictionary (met behulp van de NICE-datadictionary) aangevuld met definities van PREDELIRIC-modelvoorspellers, deliriumdiagnose (minstens één positieve CAM-ICU-beoordeling) en deliriumduur.

De berekening van de steekproefomvang is gebaseerd op het effect op het aantal overlevingsdagen in 28-dagen mortaliteit, afgeleid uit het evaluatieonderzoek met een lage dosis profylactisch haloperidol. Als de werkelijke hazard ratio van controlepatiënten ten opzichte van interventiepatiënten 0,85 is, rekening houdend met een opbouwtijd van 90 dagen met 28 dagen follow-up, zullen de onderzoekers 647 patiënten per interventiegroep en 647 controlepatiënten moeten bestuderen om te kunnen om de nulhypothese te verwerpen dat de overlevingscurven van experiment en controle gelijk zijn met kans (power) 0,80. De Type I-foutkans geassocieerd met deze test van deze nulhypothese is 0,05. Rekening houdend met een uitval van 10% zullen de onderzoekers 715 patiënten per groep includeren; in totaal 2145 patiënten. De onderzoekers gaan ervan uit dat het effect op het aantal overlevingsdagen bij 28-dagensterfte vergelijkbaar zal zijn tussen de twee interventiegroepen. De Cox-regressieanalysegroep zal drie niveaus hebben (placebo, 1 mg en 2 mg haloperidol driemaal daags).

Een Data Safety Monitoring Board (DSMB) zal de veiligheid van de studie bewaken, inclusief tussentijdse analyses van veiligheid/futiliteit na 175-350 en 500 patiënten en veiligheid en superioriteit na 1000 patiënten. Gevolgd door een definitieve analyse na 2145 patiënten.

Alleen voor de tussentijdse analyse na 500 en 1000 patiënten wordt gecorrigeerd voor covariaten (leeftijd, geslacht, deliriumvoorspellingsscore en sepsis) om het effect op de 28-dagenoverleving te bepalen

Deze multicenter studie zal worden uitgevoerd in:

• Radboud Universitair Medisch Centrum Nijmegen
• Universitair Medisch Centrum Utrecht
• Medisch Centrum Leeuwarden (stoppen januari 2014)
• Onze Lieve Vrouwen Gasthuis, Amsterdam (gestopt maart 2015)
• Isala Kliniek, Zwolle (gestopt juni 2014)
• Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen
• Medisch Spectrum Twente, Enschede
• Gelre Ziekenhuis, Apeldoorn
• Atrium Medisch Centrum, Heerlen
• Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch
• Atrium Medisch Centrum, Heerlen
• Medisch Centrum Haaglanden (Westeinde en Antoniushove), Den-Haag
• Bronovo Ziekenhuis, Den Haag
• St. Jansdal Ziekenhuis, Harderwijk
• Maxima Medisch Centrum, Veldhoven
• Universitair Medisch Centrum, Groningen
• Amphia Ziekenhuis, Breda
• VieCuri Ziekenhuis, Venlo
• Scheper Ziekenhuis, Emmen (stoppen augustus 2016)
• Diakonessenhuis Ziekenhuis, Utrecht
• Haga Ziekenhuis, Den Haag

Na de 4e tussentijdse analyse adviseerde de DSMB om effectiviteits- en efficiencyredenen op studiearm te vallen. Sinds juli 2015 is de studie voortgezet met twee studiearmen en is het geïncludeerde aantal patiënten aangepast naar 1800 patiënten.