Profylaktisk halopEriDol-anvendelse til delirium hos iCu-patienter med høj risiko for delirium (REDUCE)

I denne undersøgelse vil højrisikopatienter blive inkluderet. Baseret på historiske data ved efterforskerne, at den mediane forudsagte deliriumrisiko er 35 % hos patienter med et forventet ophold på intensivafdelingen på over én dag. Dette anses for at være en høj risiko for at udvikle delirium.

At vurdere patienter for delirium ved hjælp af Confusion Assessment Method (CAM)-ICU er en del af den daglige kliniske praksis i alle deltagende centre. I denne undersøgelse vil højrisikopatienter tre gange om dagen modtage et studielægemiddel, hvoraf to grupper får en lav dosis haloperidol (1 mg eller 2 mg), og en tredje arm vil modtage placebo.

Dette lægemiddel er verdens første valg af lægemiddel til behandling af vilde patienter. Når delirium er diagnosticeret, behandles patienterne i henhold til deliriumsprotokol med en højere dosis end i den profylaktiske behandlingsperiode som beskrevet i undersøgelsesprotokollen. Det er anerkendt, at tidlig behandling af delirium har gavnlige effekter sammenlignet med forsinket behandling, og der er også en del evidens for, at deliriumforebyggelse hos ICU-patienter har gavnlige effekter, men designet af disse tidligere studier var ikke optimalt.

Potentielle bivirkninger af haloperidol omfatter ekstrapyramidale symptomer, døsighed, agitation og ventrikulære arytmier. Sidstnævnte er ekstremt sjældne (kun case-rapporter er offentliggjort) og relateret til en højere dosis af haloperidol. Med den dosis, der vil blive anvendt i nærværende undersøgelse, forventes ingen relevante bivirkninger. Ikke desto mindre, og i betragtning af denne undersøgelses forebyggende karakter, bliver der lagt ekstra vægt på anerkendelse af mulige bivirkninger af haloperidol i protokollen. Det er vigtigt, at der i tre nyere profylaktiske haloperidol-studier ikke blev rapporteret om relevante bivirkninger, og især ingen ventrikulære arytmier, ved brug af en tilsvarende lav dosis af haloperidol som beskrevet i nærværende protokol.

I løbet af undersøgelsen vil der blive udført adskillige inter-rater pålidelighedstjek (delirium eksperter versus ICU sygeplejersker) vedrørende CAM_ICU vurderingerne. Også medicinske og sygeplejefaglige filer vil blive kontrolleret for at sikre kvaliteten af ​​deliriediagnosen.

Undersøgelsen vil blive overvåget (alle steder), tilfældigt inkluderede patientdata vil blive kontrolleret på deliriumdiagnose og endepunkter for undersøgelsen. Alle data vil blive indsamlet af Electronic CRF. Et tjek af fuldstændigheden af ​​alle data er indbygget.

Alle variabler defineres ved hjælp af en dataordbog (ved hjælp af NICE-dataordbogen) suppleret med definitioner af PREDELIRIC-modelprædiktorer, deliriumdiagnose (mindst én positiv CAM-ICU-vurdering) og deliriumsvarighed.

Prøvestørrelsesberegning er baseret på effekten på antallet af dages overlevelse i 28-dages mortalitet udledt af evalueringsstudiet med lav dosering af profylaktisk haloperidol. Hvis det sande hazard ratio for kontrolpatienter i forhold til interventionspatienter er 0,85, taget i betragtning en optjeningstid på 90 dage med 28 dages opfølgning, skal efterforskerne undersøge 647 patienter pr. interventionsgruppe og 647 kontrolpatienter for at kunne at forkaste nulhypotesen om, at forsøgs- og kontroloverlevelseskurverne er lig med sandsynlighed (potens) 0,80. Type I fejlsandsynligheden forbundet med denne test af denne nulhypotese er 0,05. Taget i betragtning et frafald på 10 % vil efterforskerne omfatte 715 patienter pr. gruppe; i alt 2145 patienter. Efterforskerne antager, at effekten på antallet af dages overlevelse i 28-dages dødelighed vil være sammenlignelig mellem de to interventionsgrupper. Cox-regressionsanalysegruppen vil have tre niveauer (placebo, 1 mg og 2 mg haloperidol tre gange dagligt).

Et Data Safety Monitoring Board (DSMB) vil overvåge undersøgelsens sikkerhed, herunder foreløbige analyser af sikkerhed/forgæves efter 175-350 og 500 patienter og sikkerhed og overlegenhed efter 1000 patienter. Efterfulgt af en endelig analyse efter 2145 patienter.

Kun til interimanalysen efter 500 og 1000 patienter, der justeres for kovariater (alder, køn, delirium forudsigelsesscore og sepsis) vil blive udført for at bestemme effekten på 28-dages overlevelse

Denne multicenterundersøgelse vil blive udført i:

• Radboud Universitet Nijmegen Medical Center
• University Medical Center Utrecht
• Medical Center Leeuwarden (stoppet januar 2014)
• Onze Lieve Vrouwen Gasthuis, Amsterdam (stoppet marts 2015)
• Isala Clinic, Zwolle (stoppet juni 2014)
• Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen
• Medisch Spectrum Twente, Enschede
• Gelre Hospital, Apeldoorn
• Atrium Medical Center, Heerlen
• Jeroen Bosch Hospital, Den-Bosch
• Atrium Medical Center, Heerlen
• Lægecenter Haaglanden (Westeinde og Antoniushove), Den-Haag
• Bronovo Hospital, Den-Haag
• St. Jansdal Hospital, Harderwijk
• Maxima Lægecenter, Veldhoven
• University Medical Center, Groningen
• Amphia Hospital, Breda
• VieCuri Hospital, Venlo
• Scheper Hospital, Emmen (stoppet august 2016)
• Diakonessenhuis Hospital, Utrecht
• Haga Hospital, Den-Haag

Efter den 4. interimsanalyse tilrådede DSMB at droppe studiegruppen på grund af effektivitets- og effektivitetsårsager. Siden juli 2015 er undersøgelsen blevet videreført med to undersøgelsesarme, og det inkluderede antal patienter er justeret til 1800 patienter.