Profylaktisk halopEriDol bruk for delirium hos iCu-pasienter med høy risiko for delirium (REDUCE)

I denne studien vil høyrisikopasienter bli inkludert. Basert på historiske data vet etterforskerne at median forutsagt deliriumrisiko er 35 % hos pasienter med et forventet opphold på intensivavdelingen på over én dag. Dette anses som en høy risiko for å utvikle delirium.

Å vurdere pasienter for delirium ved hjelp av Confusion Assessment Method (CAM)-ICU er en del av daglig klinisk praksis i alle deltakende sentre. I denne studien vil høyrisikopasienter tre ganger daglig motta et studiemedikament, hvorav to grupper får en lav dose haloperidol (1 mg eller 2 mg) og en tredje arm vil få placebo.

Dette stoffet er verdens første valg av stoff for å behandle deliriske pasienter. Når delirium er diagnostisert, behandles pasientene i henhold til deliriumprotokollen, med en høyere dosering enn i den profylaktiske behandlingsperioden som beskrevet i studieprotokollen. Det er anerkjent at tidlig behandling av delirium har gunstige effekter sammenlignet med forsinket behandling, og det er også noen bevis for at deliriumforebygging hos ICU-pasienter har gunstige effekter, men utformingen av disse tidligere studiene var ikke optimal.

Potensielle bivirkninger av haloperidol inkluderer ekstrapyramidale symptomer, døsighet, agitasjon og ventrikulære arytmier. Sistnevnte er ekstremt sjeldne (bare case-rapporter er publisert) og relatert til en høyere dosering av haloperidol. Med doseringen som vil bli brukt i denne studien forventes ingen relevante bivirkninger. Ikke desto mindre, og gitt den forebyggende karakteren til denne studien, blir det lagt ekstra vekt på anerkjennelse av mulige bivirkninger av haloperidol i protokollen. Viktigere, i tre nyere profylaktiske haloperidolstudier ble det ikke rapportert noen relevante bivirkninger, og spesielt ingen ventrikulære arytmier, ved bruk av en lignende lav dose haloperidol som beskrevet i denne protokollen.

I løpet av studien vil det bli utført flere reliabilitetskontroller mellom bedømmere (deliriumeksperter versus ICU-sykepleiere) angående CAM_ICU-vurderingene. Også medisinske og sykepleiefiler vil bli kontrollert for å sikre kvaliteten på deliriediagnosen.

Studien vil bli overvåket (alle steder), tilfeldig inkluderte pasientdata vil bli sjekket på deliriumdiagnose og endepunkter for studien. Alle data vil bli samlet inn av Electronic CRF. En fullstendighetssjekk på alle data er innebygd.

Alle variabler er definert ved hjelp av en dataordbok (ved hjelp av NICE dataordbok) supplert med definisjoner av PREDELIRIC-modellprediktorer, deliriumdiagnose (minst én positiv CAM-ICU-vurdering) og deliriumsvarighet.

Beregning av prøvestørrelse er basert på effekten på antall dager med overlevelse i 28-dagers dødelighet utledet fra evalueringsstudien med lav dose profylaktisk haloperidol. Hvis det sanne hazard ratio for kontrollpasienter i forhold til intervensjonspasienter er 0,85, tatt i betraktning en opptjeningstid på 90 dager med 28 dagers oppfølging, vil etterforskerne måtte studere 647 pasienter per intervensjonsgruppe og 647 kontrollpasienter for å kunne å forkaste nullhypotesen om at den eksperimentelle overlevelseskurven og kontrolloverlevelseskurven er lik med sannsynlighet (potens) 0,80. Type I feilsannsynligheten knyttet til denne testen av denne nullhypotesen er 0,05. Tatt i betraktning et frafall på 10 % vil etterforskerne inkludere 715 pasienter per gruppe; totalt 2145 pasienter. Undersøkerne antar at effekten på antall dager med overlevelse i 28-dagers dødelighet vil være sammenlignbar mellom de to intervensjonsgruppene. Cox-regresjonsanalysegruppen vil ha tre nivåer (placebo, 1 mg og 2 mg haloperidol tre ganger daglig).

Et Data Safety Monitoring Board (DSMB) vil overvåke sikkerheten til studien, inkludert interimsanalyser av sikkerhet/favnløshet etter 175-350 og 500 pasienter og sikkerhet og overlegenhet etter 1000 pasienter. Etterfulgt av en endelig analyse etter 2145 pasienter.

Kun for interimanalysen etter at 500 og 1000 pasienter justerer for kovariater (alder, kjønn, deliriumprediksjon og sepsis) vil bli utført for å bestemme effekten på 28-dagers overlevelse

Denne multisenterstudien vil bli utført i:

• Radboud University Nijmegen medisinske senter
• University Medical Center Utrecht
• Medical Center Leeuwarden (stoppet januar 2014)
• Onze Lieve Vrouwen Gasthuis, Amsterdam (stoppet mars 2015)
• Isala Clinic, Zwolle (stoppet juni 2014)
• Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen
• Medisch Spectrum Twente, Enschede
• Gelre sykehus, Apeldoorn
• Atrium medisinske senter, Heerlen
• Jeroen Bosch sykehus, Den-Bosch
• Atrium medisinske senter, Heerlen
• Legesenter Haaglanden (Westeinde og Antoniushove), Den-Haag
• Bronovo sykehus, Den-Haag
• St. Jansdal sykehus, Harderwijk
• Maxima legesenter, Veldhoven
• Universitetsmedisinsk senter, Groningen
• Amfisykehuset, Breda
• VieCuri sykehus, Venlo
• Scheper sykehus, Emmen (stoppet august 2016)
• Diakonessenhuis sykehus, Utrecht
• Haga sykehus, Den-Haag

Etter den fjerde interimanalysen rådet DSMB til å droppe studiegruppen på grunn av effektivitets- og effektivitetsgrunner. Siden juli 2015 har studien blitt videreført med to studiearmer og det inkluderte antallet pasienter er justert til 1800 pasienter.