PROFILAKTYCZNE STOSOWANIE HALOPERIDOLU W DELIRIUM U PACJENTÓW OIT Z WYSOKIM RYZYKIEM DELIRIUM (REDUCE)

Do tego badania zostaną włączeni pacjenci z grupy wysokiego ryzyka. Na podstawie danych historycznych badacze wiedzą, że mediana przewidywanego ryzyka delirium wynosi 35% u pacjentów z oczekiwanym pobytem na OIT powyżej jednego dnia. Jest to uważane za wysokie ryzyko rozwoju delirium.

Ocena pacjentów pod kątem delirium za pomocą metody oceny splątania (CAM)-ICU jest częścią codziennej praktyki klinicznej we wszystkich uczestniczących ośrodkach. W tym badaniu pacjenci z grupy wysokiego ryzyka będą otrzymywać badany lek trzy razy dziennie, z czego dwie grupy otrzymają niską dawkę haloperidolu (1 mg lub 2 mg), a trzecia grupa otrzyma placebo.

Lek ten jest na całym świecie lekiem pierwszego wyboru w leczeniu pacjentów majaczących. W przypadku rozpoznania delirium pacjenci są leczeni zgodnie z protokołem delirium, stosując wyższą dawkę niż w okresie leczenia profilaktycznego, jak opisano w protokole badania. Uznaje się, że wczesne leczenie delirium ma korzystne skutki w porównaniu z późnym leczeniem, a także istnieją dowody na to, że zapobieganie delirium u pacjentów OIOM ma korzystne skutki, ale projekt tych wcześniejszych badań nie był optymalny.

Potencjalne działania niepożądane haloperidolu obejmują objawy pozapiramidowe, senność, pobudzenie i arytmie komorowe. Te ostatnie są niezwykle rzadkie (publikowane są tylko opisy przypadków) i związane z wyższą dawką haloperidolu. Przy dawkowaniu, które będzie stosowane w niniejszym badaniu, nie przewiduje się żadnych istotnych skutków ubocznych. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę prewencyjny charakter tego badania, szczególną uwagę zwraca się na rozpoznanie w protokole możliwych skutków ubocznych haloperidolu. Co ważne, w trzech niedawnych profilaktycznych badaniach haloperidolu nie zgłoszono żadnych istotnych skutków ubocznych, aw szczególności żadnych komorowych zaburzeń rytmu, przy stosowaniu haloperidolu o podobnej niskiej dawce, jak opisano w niniejszym protokole.

Podczas badania zostanie przeprowadzonych kilka ocen rzetelności między oceniającymi (eksperci delirium kontra pielęgniarki OIOM) dotyczących ocen CAM_ICU. Sprawdzona zostanie również dokumentacja medyczna i pielęgniarska w celu zapewnienia jakości diagnozy delirium.

Badanie będzie monitorowane (wszystkie ośrodki), losowo włączone dane pacjentów będą sprawdzane pod kątem rozpoznania delirium i punktów końcowych badania. Wszystkie dane będą zbierane przez Electronic CRF. Kontrola kompletności wszystkich danych jest wbudowana.

Wszystkie zmienne są definiowane przy użyciu słownika danych (przy użyciu słownika danych NICE) uzupełnionego definicjami predyktorów modelu PREDELIRIC, diagnozy delirium (co najmniej jedna pozytywna ocena CAM-ICU) i czasu trwania delirium.

Obliczenie wielkości próby opiera się na wpływie na liczbę dni przeżycia w 28-dniowej śmiertelności pochodzącej z badania ewaluacyjnego z zastosowaniem niskich dawek profilaktycznego haloperidolu. Jeśli rzeczywisty współczynnik ryzyka pacjentów z grupy kontrolnej w stosunku do pacjentów objętych interwencją wynosi 0,85, biorąc pod uwagę czas naliczania wynoszący 90 dni z 28-dniowym okresem obserwacji, badacze będą musieli zbadać 647 pacjentów na grupę interwencyjną i 647 pacjentów z grupy kontrolnej, aby móc odrzucić hipotezę zerową, że krzywe przeżycia eksperymentalnego i kontrolnego są równe z prawdopodobieństwem (mocą) 0,80. Prawdopodobieństwo błędu typu I związane z tym testem tej hipotezy zerowej wynosi 0,05. Biorąc pod uwagę spadek o 10%, badacze będą obejmować 715 pacjentów na grupę; łącznie 2145 pacjentów. Badacze zakładają, że wpływ na liczbę dni przeżycia w 28-dniowej śmiertelności będzie porównywalny między dwiema grupami interwencyjnymi. Grupa analizująca regresję Coxa będzie miała trzy poziomy (placebo, 1 mg i 2 mg haloperidolu trzy razy dziennie).

Rada ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB) będzie monitorować bezpieczeństwo badania, w tym pośrednie analizy dotyczące bezpieczeństwa/bezcelowości po 175-350 i 500 pacjentach oraz bezpieczeństwa i wyższości po 1000 pacjentach. Następnie ostateczna analiza po 2145 pacjentach.

Tylko w przypadku analizy pośredniej po 500 i 1000 pacjentów z dostosowaniem do współzmiennych (wiek, płeć, wynik przewidywania delirium i posocznica) zostanie przeprowadzona w celu określenia wpływu na 28-dniowe przeżycie

To wieloośrodkowe badanie zostanie przeprowadzone w:

• Centrum medyczne Uniwersytetu Radboud w Nijmegen
• Uniwersyteckie Centrum Medyczne w Utrechcie
• Centrum Medyczne Leeuwarden (zatrzymane w styczniu 2014 r.)
• Onze Lieve Vrouwen Gasthuis, Amsterdam (zatrzymany w marcu 2015)
• Klinika Isala, Zwolle (zatrzymana w czerwcu 2014 r.)
• Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen
• Medisch Spectrum Twente, Enschede
• Szpital Gelre, Apeldoorn
• Centrum medyczne Atrium, Heerlen
• Szpital Jeroena Boscha, Den-Bosch
• Centrum medyczne Atrium, Heerlen
• Centrum medyczne Haaglanden (Westeinde i Antoniushove), Den-Haag
• Szpital Bronovo, Den-Haag
• Szpital St. Jansdal, Harderwijk
• Centrum Medyczne Maxima, Veldhoven
• Uniwersyteckie Centrum Medyczne, Groningen
• Szpital Amphia w Bredzie
• Szpital VieCuri, Venlo
• Szpital Scheper, Emmen (zatrzymany w sierpniu 2016 r.)
• Szpital Diakonessenhuis w Utrechcie
• Szpital Haga, Den-Haag

Po czwartej analizie pośredniej DSMB zalecił rezygnację z grupy badawczej ze względu na skuteczność i wydajność. Od lipca 2015 roku badanie jest kontynuowane w dwóch ramionach badania, a uwzględniona liczba pacjentów jest dostosowana do 1800 pacjentów.