ALOPERIDOLO PROFILATTICO USO PER IL DELIRIUM IN PAZIENTI IN UTI AD ALTO RISCHIO DI DELIRIUM (REDUCE)

In questo studio saranno inclusi pazienti ad alto rischio. Sulla base dei dati storici, i ricercatori sanno che il rischio mediano di delirio previsto è del 35% nei pazienti con una degenza prevista in terapia intensiva superiore a un giorno. Questo è considerato un rischio elevato di sviluppare delirio.

Valutare i pazienti per il delirium utilizzando il Confusion Assessment Method (CAM)-ICU fa parte della pratica clinica quotidiana in tutti i centri partecipanti. In questo studio, i pazienti ad alto rischio riceveranno tre volte al giorno un farmaco in studio di cui due gruppi riceveranno una bassa dose di aloperidolo (1 mg o 2 mg) e un terzo braccio riceverà placebo.

Questo farmaco è in tutto il mondo la prima scelta di farmaco per il trattamento di pazienti con delirio. Quando viene diagnosticato delirio, i pazienti vengono trattati secondo il protocollo delirio, utilizzando un dosaggio più elevato rispetto al periodo di trattamento profilattico come descritto nel protocollo di studio. È riconosciuto che il trattamento precoce del delirium ha effetti benefici rispetto al trattamento ritardato, e ci sono anche alcune prove che la prevenzione del delirium nei pazienti in terapia intensiva ha effetti benefici, ma il disegno di questi studi precedenti non era ottimale.

I potenziali effetti collaterali dell'aloperidolo includono sintomi extrapiramidali, sonnolenza, agitazione e aritmie ventricolari. Questi ultimi sono estremamente rari (vengono pubblicati solo casi clinici) e relativi a un dosaggio più elevato di aloperidolo. Con il dosaggio che verrà utilizzato nel presente studio non sono previsti effetti collaterali rilevanti. Tuttavia, e data la natura preventiva di questo studio, nel protocollo viene prestata particolare attenzione al riconoscimento di possibili effetti collaterali dell'aloperidolo. È importante sottolineare che in tre recenti studi profilattici con aloperidolo non sono stati riportati effetti collaterali rilevanti, e in particolare nessuna aritmia ventricolare, utilizzando un dosaggio basso simile di aloperidolo come descritto nel presente protocollo.

Durante lo studio verranno eseguiti diversi controlli di affidabilità inter-valutatore (esperti di delirio contro infermieri di terapia intensiva) riguardanti le valutazioni CAM_ICU. Verranno controllate anche le cartelle cliniche e infermieristiche per garantire la qualità della diagnosi di delirio.

Lo studio sarà monitorato (tutti i siti), i dati dei pazienti inclusi in modo casuale saranno controllati sulla diagnosi di delirio e gli endpoint dello studio. Tutti i dati saranno raccolti da Electronic CRF. Un controllo di completezza su tutti i dati è incorporato.

Tutte le variabili sono definite utilizzando un dizionario di dati (utilizzando il dizionario di dati NICE) integrato con definizioni di predittori del modello PREDELIRIC, diagnosi di delirio (almeno una valutazione CAM-ICU positiva) e durata del delirio.

Il calcolo della dimensione del campione si basa sull'effetto sul numero di giorni di sopravvivenza nella mortalità a 28 giorni derivato dallo studio di valutazione utilizzando un basso dosaggio di aloperidolo profilattico. Se il vero rapporto di rischio dei pazienti di controllo rispetto ai pazienti di intervento è 0,85, tenendo conto di un tempo di maturazione di 90 giorni con 28 giorni di follow-up, i ricercatori dovranno studiare 647 pazienti per gruppo di intervento e 647 pazienti di controllo per essere in grado rifiutare l'ipotesi nulla che le curve di sopravvivenza sperimentale e di controllo siano uguali con probabilità (potenza) 0,80. La probabilità di errore di tipo I associata a questo test di questa ipotesi nulla è 0,05. Tenendo conto di un abbandono del 10%, gli investigatori includeranno 715 pazienti per gruppo; in totale 2145 pazienti. I ricercatori presumono che l'effetto sul numero di giorni di sopravvivenza nella mortalità a 28 giorni sarà paragonabile tra i due gruppi di intervento. Il gruppo di analisi di regressione di Cox avrà tre livelli (placebo, 1 mg e 2 mg di aloperidolo tre volte al giorno).

Un Data Safety Monitoring Board (DSMB) monitorerà la sicurezza dello studio, comprese analisi intermedie sulla sicurezza/futilità dopo 175-350 e 500 pazienti e sicurezza e superiorità dopo 1000 pazienti. Seguito da un'analisi finale dopo 2145 pazienti.

Solo per l'analisi ad interim dopo 500 e 1000 pazienti aggiustati per le covariate (età, sesso, punteggio di previsione del delirium e sepsi) sarà eseguita per determinare l'effetto sulla sopravvivenza a 28 giorni

Questo studio multicentrico sarà eseguito in:

• Centro medico dell'Università Radboud di Nijmegen
• Centro medico universitario di Utrecht
• Medical Center Leeuwarden (interrotto a gennaio 2014)
• Onze Lieve Vrouwen Gasthuis, Amsterdam (interrotto a marzo 2015)
• Clinica Isala, Zwolle (interrotta a giugno 2014)
• Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nimega
• Medisch Spectrum Twente, Enschede
• Ospedale Gelre, Apeldoorn
• Atrium Medical Center, Heerlen
• Ospedale Jeroen Bosch, Den-Bosch
• Atrium Medical Center, Heerlen
• Centro medico Haaglanden (Westeinde e Antoniushove), Den-Haag
• Bronovo Hospital, L'Aia
• Ospedale St. Jansdal, Harderwijk
• Centro medico Maxima, Veldhoven
• Centro medico universitario, Groningen
• Ospedale Anfia, Breda
• Ospedale VieCuri, Venlo
• Scheper Hospital, Emmen (interrotto nell'agosto 2016)
• Ospedale Diakonessenhuis, Utrecht
• Haga Hospital, L'Aia

Dopo la 4a analisi ad interim il DSMB ha consigliato di abbandonare il braccio dello studio per motivi di efficacia ed efficienza. Da luglio 2015 lo studio è proseguito con due bracci di studio e il numero di pazienti inclusi è stato adeguato a 1800 pazienti.