Профилактическое применение галоперидола при делирии у пациентов интенсивной терапии с высоким риском развития делирия (REDUCE)

В это исследование будут включены пациенты с высоким риском. Основываясь на исторических данных, исследователи знают, что средний прогнозируемый риск делирия составляет 35% у пациентов с ожидаемым пребыванием в отделении интенсивной терапии более одного дня. Это считается высоким риском развития делирия.

Оценка пациентов на делирий с использованием метода оценки спутанности сознания (CAM)-ICU является частью повседневной клинической практики во всех участвующих центрах. В этом исследовании пациенты с высоким риском будут получать три раза в день исследуемый препарат, из которых две группы получат низкую дозу галоперидола (1 мг или 2 мг), а третья группа получит плацебо.

Этот препарат во всем мире является препаратом первого выбора для лечения пациентов с делирием. При диагностированном делирии пациентов лечат в соответствии с протоколом лечения делирия, используя более высокую дозу, чем в период профилактического лечения, как описано в протоколе исследования. Признано, что раннее лечение делирия имеет положительный эффект по сравнению с отсроченным лечением, и есть также некоторые доказательства того, что профилактика делирия у пациентов ОИТ имеет положительный эффект, но дизайн этих предыдущих исследований не был оптимальным.

Потенциальные побочные эффекты галоперидола включают экстрапирамидные симптомы, сонливость, возбуждение и желудочковые аритмии. Последние встречаются крайне редко (опубликованы только истории болезни) и связаны с более высокими дозами галоперидола. При дозировке, которая будет использоваться в настоящем исследовании, не ожидается никаких соответствующих побочных эффектов. Тем не менее, учитывая превентивный характер этого исследования, особое внимание уделяется выявлению в протоколе возможных побочных эффектов галоперидола. Важно отметить, что в трех недавних профилактических исследованиях галоперидола не сообщалось о соответствующих побочных эффектах и, в частности, о желудочковых аритмиях при использовании такой же низкой дозы галоперидола, как описано в настоящем протоколе.

В ходе исследования будет проведено несколько проверок надежности между экспертами (эксперты по делирию и медсестры отделения интенсивной терапии) в отношении оценок CAM_ICU. Также будут проверены медицинские файлы и файлы медсестер, чтобы гарантировать качество диагностики делирия.

Исследование будет контролироваться (все сайты), данные о случайно включенных пациентах будут проверяться по диагнозу делирия и конечным точкам исследования. Все данные будут собираться Electronic CRF. Встроена проверка полноты всех данных.

Все переменные определены с использованием словаря данных (с использованием словаря данных NICE), дополненного определениями предикторов модели PREDELIRIC, диагноза делирия (по крайней мере, одна положительная оценка CAM-ICU) и продолжительности делирия.

Расчет размера выборки основан на влиянии на количество дней выживания при 28-дневной смертности, полученном в результате оценочного исследования с использованием низких доз профилактического галоперидола. Если истинное отношение рисков для пациентов из контрольной группы по отношению к пациентам с вмешательством составляет 0,85, принимая во внимание время накопления 90 дней с 28 днями наблюдения, исследователям потребуется изучить 647 пациентов в группе вмешательства и 647 пациентов из контрольной группы, чтобы иметь возможность отвергнуть нулевую гипотезу о том, что экспериментальная и контрольная кривые выживания равны с вероятностью (степенью) 0,80. Вероятность ошибки первого рода, связанная с этой проверкой этой нулевой гипотезы, составляет 0,05. С учетом отсева 10% исследователи будут включать по 715 пациентов в группу; всего 2145 больных. Исследователи предполагают, что влияние на число дней выживания в 28-дневной смертности будет сопоставимо между двумя группами вмешательства. Группа регрессионного анализа Кокса будет иметь три уровня (плацебо, 1 мг и 2 мг галоперидола три раза в день).

Совет по мониторингу безопасности данных (DSMB) будет контролировать безопасность исследования, включая промежуточный анализ безопасности/бесполезности после 175–350 и 500 пациентов, а также безопасности и превосходства после 1000 пациентов. Последовал окончательный анализ после 2145 пациентов.

Только для промежуточного анализа после 500 и 1000 пациентов будет проведена поправка на ковариаты (возраст, пол, показатель прогноза делирия и сепсис) для определения влияния на 28-дневную выживаемость.

Это многоцентровое исследование будет проводиться в:

• Медицинский центр Университета Радбауд в Неймегене
• Университетский медицинский центр Утрехта
• Медицинский центр Леуварден (остановлен в январе 2014 г.)
• Onze Lieve Vrouwen Gasthuis, Амстердам (остановлен в марте 2015 г.)
• Клиника Исала, Зволле (остановлена ​​в июне 2014 г.)
• Канизиус Вильгельмина Цикенхейс, Неймеген
• Medisch Spectrum Twente, Энсхеде
• Больница Гелре, Апелдорн
• Медицинский центр Атриум, Херлен
• Больница Йерун Бош, Ден-Бош
• Медицинский центр Атриум, Херлен
• Медицинский центр Хаагланден (Вестейнде и Антониусхове), Ден-Хааг
• Больница Броново, Ден-Хааг
• Больница Св. Янсдала, Хардервейк
• Медицинский центр Максима, Вельдховен
• Университетский медицинский центр, Гронинген
• Больница Амфия, Бреда
• Больница Вьекури, Венло
• Больница Шепера, Эммен (остановлена ​​в августе 2016 г.)
• Больница Diakonessenhuis, Утрехт
• Больница Хага, Ден-Хааг

После 4-го промежуточного анализа DSMB рекомендовал отказаться от группы исследования по соображениям эффективности и результативности. С июля 2015 года исследование было продолжено с двумя группами исследования, и число включенных пациентов было скорректировано до 1800 пациентов.