profylaktické použití haloperiDolu pro delirium u pacientů s iCu s vysokým rizikem deliria (REDUCE)

V této studii budou zahrnuti vysoce rizikoví pacienti. Na základě historických údajů vědci vědí, že medián předpokládaného rizika deliria je 35 % u pacientů s očekávaným pobytem na JIP delším než jeden den. To je považováno za vysoké riziko rozvoje deliria.

Vyšetření pacientů na delirium pomocí metody Confusion Assessment Method (CAM)-JIP je součástí každodenní klinické praxe ve všech zúčastněných centrech. V této studii budou pacienti s vysokým rizikem dostávat třikrát denně studovaný lék, z nichž dvě skupiny dostanou nízkou dávku haloperidolu (1 mg nebo 2 mg) a třetí skupina bude dostávat placebo.

Tento lék je celosvětově první volbou léku k léčbě delirantních pacientů. Když je diagnostikováno delirium, jsou pacienti léčeni podle protokolu o deliriu s použitím vyšší dávky než v období profylaktické léčby, jak je popsáno v protokolu studie. Uznává se, že včasná léčba deliria má příznivé účinky ve srovnání s léčbou odloženou, a existují také určité důkazy, že prevence deliria u pacientů na JIP má příznivé účinky, ale uspořádání těchto předchozích studií nebylo optimální.

Potenciální vedlejší účinky haloperidolu zahrnují extrapyramidové symptomy, ospalost, agitovanost a ventrikulární arytmie. Posledně jmenované jsou extrémně vzácné (publikovány jsou pouze kazuistiky) a souvisí s vyšší dávkou haloperidolu. S dávkou, která bude použita v této studii, se neočekávají žádné relevantní vedlejší účinky. Nicméně a vzhledem k preventivní povaze této studie je věnována zvláštní pozornost rozpoznání možných vedlejších účinků haloperidolu v protokolu. Důležité je, že ve třech nedávných profylaktických studiích haloperidolu nebyly hlášeny žádné relevantní vedlejší účinky, a zejména žádné ventrikulární arytmie, při použití podobné nízké dávky haloperidolu, jak je popsáno v předkládaném protokolu.

Během studie bude provedeno několik kontrol spolehlivosti mezi hodnotiteli (odborníci na delirium versus sestry na JIP) týkající se hodnocení CAM_ICU. Rovněž budou zkontrolovány lékařské a ošetřovatelské soubory, aby byla zajištěna kvalita diagnózy deliria.

Studie bude monitorována (všechna místa), náhodně zařazená data pacientů budou kontrolována na diagnostiku deliria a koncové body studie. Všechna data budou shromažďována pomocí Electronic CRF. Zabudována je kontrola úplnosti všech údajů.

Všechny proměnné jsou definovány pomocí datového slovníku (s využitím datového slovníku NICE) doplněného o definice prediktorů modelu PREDELIRIC, diagnózy deliria (alespoň jedno pozitivní hodnocení CAM-ICU) a trvání deliria.

Výpočet velikosti vzorku je založen na vlivu na počet dnů přežití při 28denní mortalitě odvozeném z hodnotící studie s použitím nízké dávky profylaktického haloperidolu. Je-li skutečný poměr rizik u kontrolních pacientů ve vztahu k intervenovaným pacientům 0,85, vezmeme-li v úvahu narůstající dobu 90 dnů s 28 dny sledování, budou výzkumníci muset studovat 647 pacientů na intervenční skupinu a 647 kontrolních pacientů, aby byli schopni zamítnout nulovou hypotézu, že experimentální a kontrolní křivky přežití jsou stejné s pravděpodobností (mocnou) 0,80. Pravděpodobnost chyby typu I spojená s tímto testem této nulové hypotézy je 0,05. Vezmeme-li v úvahu pokles o 10 %, výzkumní pracovníci zahrnou 715 pacientů na skupinu; celkem 2145 pacientů. Vyšetřovatelé předpokládají, že vliv na počet dní přežití u 28denní mortality bude mezi oběma intervenčními skupinami srovnatelný. Skupina Coxovy regresní analýzy bude mít tři úrovně (placebo, 1 mg a 2 mg haloperidolu třikrát denně).

Rada pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB) bude monitorovat bezpečnost studie včetně průběžných analýz bezpečnosti/neužitečnosti po 175-350 a 500 pacientech a bezpečnosti a nadřazenosti po 1000 pacientech. Následovala závěrečná analýza po 2145 pacientech.

Pouze pro průběžnou analýzu po 500 a 1000 pacientech s úpravou na kovariáty (věk, pohlaví, skóre predikce deliria a sepse) bude proveden účinek na 28denní přežití

Tato multicentrická studie bude provedena v:

• Lékařské centrum Radboud University Nijmegen
• Univerzitní lékařské centrum Utrecht
• Medical Center Leeuwarden (zastaveno v lednu 2014)
• Onze Lieve Vrouwen Gasthuis, Amsterdam (zastaveno v březnu 2015)
• Isala Clinic, Zwolle (zastaveno v červnu 2014)
• Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen
• Medisch Spectrum Twente, Enschede
• Gelre Hospital, Apeldoorn
• Atrium Medical Center, Heerlen
• Nemocnice Jeroena Bosch, Den-Bosch
• Atrium Medical Center, Heerlen
• Medical Center Haaglanden (Westeinde a Antoniushove), Den-Haag
• Nemocnice Bronovo, Den-Haag
• Nemocnice St. Jansdal, Harderwijk
• Maxima Medical Center, Veldhoven
• Univerzitní lékařské centrum, Groningen
• Nemocnice Amphia, Breda
• Nemocnice VieCuri, Venlo
• Scheper Hospital, Emmen (zastaveno v srpnu 2016)
• Nemocnice Diakonessenhuis, Utrecht
• Nemocnice Haga, Den-Haag

Po 4. průběžné analýze DSMB doporučil upustit od ramene studie z důvodu efektivity a efektivity. Od července 2015 studie pokračuje ve dvou studijních větvích a zahrnuté počty pacientů jsou upraveny na 1800 pacientů.