Profylaktisk halopEriDol Användning för delirium hos iCu-patienter med hög risk för delirium (REDUCE)

I denna studie kommer högriskpatienter att inkluderas. Baserat på historiska data vet forskarna att den förutsagda medianrisken för delirium är 35 % hos patienter med en förväntad vistelse på intensivvårdsavdelningen på över en dag. Detta anses vara en hög risk att utveckla delirium.

Att bedöma patienter för delirium med hjälp av Confusion Assessment Method (CAM)-ICU är en del av den dagliga kliniska praxisen på alla deltagande centra. I denna studie kommer högriskpatienter tre gånger om dagen att få ett studieläkemedel, varav två grupper får en låg dos haloperidol (1 mg eller 2 mg) och en tredje arm får placebo.

Detta läkemedel är världens första val av läkemedel för att behandla patienter med illamående. När delirium diagnostiseras behandlas patienter enligt deliriumprotokoll, med en högre dos än under den profylaktiska behandlingsperioden som beskrivs i studieprotokollet. Det är känt att tidig behandling av delirium har gynnsamma effekter jämfört med fördröjd behandling, och det finns också vissa bevis för att deliriumprevention hos ICU-patienter har gynnsamma effekter, men utformningen av dessa tidigare studier var inte optimal.

Potentiella biverkningar av haloperidol inkluderar extrapyramidala symtom, dåsighet, agitation och ventrikulära arytmier. De senare är extremt sällsynta (endast fallrapporter publiceras) och relaterade till en högre dos av haloperidol. Med den dosering som kommer att användas i föreliggande studie förväntas inga relevanta biverkningar. Icke desto mindre, och med tanke på den förebyggande karaktären av denna studie, ägnas extra uppmärksamhet åt erkännandet av möjliga biverkningar av haloperidol i protokollet. Viktigt är att i tre nya profylaktiska haloperidolstudier rapporterades inga relevanta biverkningar, och i synnerhet inga ventrikulära arytmier, med användning av en liknande låg dos av haloperidol som beskrivs i föreliggande protokoll.

Under studien kommer flera tillförlitlighetskontroller mellan bedömare (deliriumexperter kontra ICU-sköterskor) angående CAM_ICU-bedömningarna att utföras. Även medicinska och sjuksköterskefiler kommer att kontrolleras för att säkerställa kvaliteten på deliriediagnosen.

Studien kommer att övervakas (alla platser), slumpmässigt inkluderade patientdata kommer att kontrolleras på deliriumdiagnos och studiens slutpunkter. All data kommer att samlas in av Electronic CRF. En fullständighetskontroll av all data är inbyggd.

Alla variabler definieras med hjälp av en datalexikon (med hjälp av NICE datadictionary) kompletterad med definitioner av PREDELIRIC-modellprediktorer, deliriumdiagnos (minst en positiv CAM-ICU-bedömning) och deliriums varaktighet.

Provstorleksberäkningen baseras på effekten på antalet dagars överlevnad i 28-dagars mortalitet härledd från utvärderingsstudien med låg dos av profylaktiskt haloperidol. Om den sanna riskkvoten för kontrollpatienter i förhållande till interventionspatienter är 0,85, med hänsyn tagen till en ackumuleringstid på 90 dagar med 28 dagars uppföljning, kommer utredarna att behöva studera 647 patienter per interventionsgrupp och 647 kontrollpatienter för att kunna att förkasta nollhypotesen att de experimentella och kontrollöverlevnadskurvorna är lika med sannolikhet (potens) 0,80. Sannolikheten för typ I-fel associerad med detta test av denna nollhypotes är 0,05. Om man räknar med ett bortfall på 10 % kommer utredarna att inkludera 715 patienter per grupp; totalt 2145 patienter. Utredarna antar att effekten på antalet dagars överlevnad i 28-dagarsmortalitet kommer att vara jämförbar mellan de två interventionsgrupperna. Cox-regressionsanalysgruppen kommer att ha tre nivåer (placebo, 1 mg och 2 mg haloperidol tre gånger dagligen).

En Data Safety Monitoring Board (DSMB) kommer att övervaka studiens säkerhet, inklusive interimsanalyser av säkerhet/förmåga efter 175-350 och 500 patienter och säkerhet och överlägsenhet efter 1000 patienter. Följt av en slutlig analys efter 2145 patienter.

Endast för interimsanalysen kommer 500 och 1000 patienter att justera för kovariater (ålder, kön, deliriumprediktion och sepsis) att utföras för att bestämma effekten på 28-dagars överlevnad

Denna multicenterstudie kommer att utföras i:

• Radboud University Nijmegen Medical Center
• University Medical Center Utrecht
• Medical Center Leeuwarden (stoppad januari 2014)
• Onze Lieve Vrouwen Gasthuis, Amsterdam (stoppad i mars 2015)
• Isala Clinic, Zwolle (upphörde i juni 2014)
• Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen
• Medisch Spectrum Twente, Enschede
• Gelre sjukhus, Apeldoorn
• Atrium Medical Centre, Heerlen
• Jeroen Bosch sjukhus, Den-Bosch
• Atrium Medical Centre, Heerlen
• Medical Center Haaglanden (Westeinde och Antoniushove), Den-Haag
• Bronovo sjukhus, Den-Haag
• St. Jansdal sjukhus, Harderwijk
• Maxima Medical Centre, Veldhoven
• University Medical Center, Groningen
• Amphiasjukhuset, Breda
• VieCuri sjukhus, Venlo
• Scheper sjukhus, Emmen (upphörde augusti 2016)
• Diakonessenhuis Hospital, Utrecht
• Haga sjukhus, Den-Haag

Efter den fjärde interimsanalysen rådde DSMB att släppa studiegruppen på grund av effektivitets- och effektivitetsskäl. Sedan juli 2015 har studien fortsatt med två studiearmar och det inkluderade antalet patienter är justerat till 1800 patienter.