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Ruxolitinib avant la greffe chez les patients atteints de myélofibrose

28 février 2019 mis à jour par: John Mascarenhas

Exploration du potentiel du ruxolitinib (INC424), inhibiteur double de la kinase JAK 1/2, avec greffe allogénique de cellules hématopoïétiques à intensité réduite chez des patients atteints de myélofibrose

Le but de cette étude est de déterminer si l'administration du médicament à l'étude Ruxolitinib (INC424) avant une combinaison d'autres médicaments chimiothérapeutiques (Fludarabine et Busulfan) avant de perfuser les cellules souches hématopoïétiques d'une autre personne (greffe de moelle osseuse) sera efficace chez les personnes qui ont la myélofibrose primaire avancée (PMF), la myélofibrose post-polycythémie vraie (PPV-MF) ou la myélofibrose post-thrombocytémie essentielle (PET-MF), collectivement appelées myélofibrose (MF). La MF est un trouble dans lequel le tissu de la moelle osseuse se développe dans des sites anormaux parce que la moelle osseuse elle-même subit une fibrose ou une cicatrisation. Cette étude prévoit d'évaluer si l'ajout du médicament Ruxolitinib contribuera davantage à réduire la taille de la rate avant la greffe, à améliorer les niveaux de performance physique et à réduire les événements indésirables (effets secondaires) liés à la greffe. Le ruxolitinib est un médicament approuvé par la FDA pour le traitement des patients atteints de formes avancées de myélofibrose. L'utilisation de Ruxolitinib avant la greffe de cellules souches est expérimentale.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Une étude de phase II Simon en deux étapes sera menée dans chacun des deux groupes de patients : greffes de donneurs apparentés et non apparentés. Dans chaque groupe de donneurs transplantés, la première étape de cette conception comprendra 11 patients évalués pour le décès ou l'échec de la greffe 100 jours après la transplantation. Dans chaque strate, nous inscrirons des patients supplémentaires (jusqu'à 20 %) du total de la strate pour tenir compte des exclusions dues à l'échec du donneur (comme un donneur jugé inapte au don de cellules souches pour des raisons médicales ou autres) uniquement. Les patients qui présentent des toxicités liées au ruxolitinib et qui n'ont pas pu atteindre le HCT en raison de ces toxicités seront inclus dans l'estimation des taux d'échec globaux. Seuls les patients exclus en raison de problèmes liés au donneur sans aucune complication liée au traitement seront exclus de l'estimation des taux d'échec. Cependant, toutes les données sur ces patients seront rapportées.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

21

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Canada
      • Toronto, Canada, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Centre, University of Toronto
  • Royaume-Uni
      • Oxford, Royaume-Uni, OX3 9DS
        • University of Oxford
  • États-Unis
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
        • Emory Hospital
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
        • Northwestern University, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center
    • Kansas
      • Westwood, Kansas, États-Unis, 66205
        • University of Kansas Cancer Center
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10029
        • Icahn School of Medicine at Mount Sinai
    • North Carolina
      • Winston-Salem, North Carolina, États-Unis, 27103
        • Wake Forest Baptist Medical Center
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43210
        • Ohio State University

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 70 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Diagnostic documenté de myélofibrose primaire selon les critères de l'OMS ou de myélofibrose post PV ou de myélofibrose post ET selon les critères IWG-MRT
  • Âge 18-70 ans

  • Maladie à risque intermédiaire-2/élevé selon les critères de l'IPSS dynamique (DIPSS) OU Maladie à risque intermédiaire-1 avec l'une des caractéristiques défavorables supplémentaires suivantes connues pour avoir un impact négatif sur la survie

    1. Dépendance aux transfusions de globules rouges
    2. Caryotype défavorable
    3. Numération plaquettaire <100 x 109/l
  • Explosions dans le PB et le BM ≤ 10 % avant l'inscription à l'étude
  • Disponibilité d'un donneur apparié apparenté (6/6 ou 5/6) ou non apparenté (10/10 ou 9/10 antigène ou allèle appariés).
  • Capable de donner un consentement écrit éclairé
  • Statut de performance ECOG de 0-2.
  • Espérance de vie > 3 mois
  • Arrêt de toute thérapie dirigée par MF, y compris les agents expérimentaux pendant au moins 2 semaines avant l'inscription à l'étude et récupération de toutes les toxicités*

  • Fonction organique adéquate

    • Fonction rénale adéquate - créatinine <1,5 x IULN
    • Fonction hépatique adéquate - AST/ALT <2,5 x IULN, Bilirubine totale <1,5 x IULN
    • Fonction hématopoïétique adéquate - Plaquettes ≥50 x 109/l et ANC ≥1,0 ​​x 109/l
    • FEVG > 40 % (MUGA ou échocardiogramme) Normal selon la norme institutionnelle

    • Fonction pulmonaire adéquate avec DLCO > 50 %

      • Un patient qui a reçu une dose stable de ruxolitinib et qui a reçu du ruxolitinib ≤ 6 mois avant l'entrée dans l'étude sera considéré comme potentiellement éligible pour l'étude avec la mise en garde qu'il n'y a aucune preuve de perte de réponse (> 5 cm d'augmentation de la taille de la rate à partir de le nadir).

Critère d'exclusion:

  • Tout traitement antérieur par un inhibiteur de JAK2 avant l'inscription à l'étude, à l'exception du Ruxolitinib
  • Hypersensibilité à l'inhibiteur de JAK
  • Preuve clinique ou de laboratoire de cirrhose
  • Transplantation allogénique antérieure pour tout trouble hématopoïétique
  • > 20 % de blastes dans le PB ou le BM avant le HCT ou avaient une transformation leucémique (> 20 % de blastes dans le PB ou le BM à tout moment avant le HCT)
  • Donneur syngénique
  • Greffe de sang de cordon
  • Infection active non contrôlée
  • H/o autre tumeur maligne dans les 5 ans suivant la date du HCT, sauf h/o carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou PV ou ET
  • Séropositif connu
  • Grossesse au moment du BMT
  • Toute autre maladie concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, expose le patient à un risque excessif de toxicités liées au traitement
  • Incapable de donner un consentement éclairé
  • Infection active par le virus de l'hépatite A, B ou C
  • - Sujets nécessitant un traitement avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 avant l'inscription à cette étude

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Ruxolitinib Pré-transplantation de cellules hématopoïétiques (HCT)
Les comprimés de ruxolitinib (INC424) seront commencés 62 jours (jour -67) avant le début de la chimiothérapie de conditionnement. La dose initiale de Ruxolitinib sera déterminée en fonction de la numération plaquettaire initiale et sera modifiée en fonction de la numération plaquettaire lors du suivi. Le médicament sera administré à la dose maximale tolérée telle que définie dans le protocole pendant 56 jours, suivi de 4 jours de réduction progressive, et sera complètement arrêté au début prévu de la thérapie de conditionnement (à partir du jour -5) soit 5 jours avant perfusion de cellules souches. Le médicament sera fourni sous forme de comprimés de 5 mg.
Médicament: Ruxolitinib Pré-transplantation de cellules hématopoïétiques (HCT)
Les comprimés de ruxolitinib (INC424) seront commencés 60 jours (jour -65) avant le début de la chimiothérapie de conditionnement. La dose initiale de Ruxolitinib sera déterminée en fonction de la numération plaquettaire initiale et sera modifiée en fonction de la numération plaquettaire lors du suivi. Le médicament sera administré à la dose maximale tolérée telle que définie dans le protocole pendant 56 jours, suivi de 4 jours de réduction progressive, et sera complètement arrêté au début prévu de la thérapie de conditionnement (à partir du jour -5) soit 5 jours avant perfusion de cellules souches. Le médicament sera fourni sous forme de comprimés de 5 mg.
Autres noms:
  • INC424
  • Ruxolitinib \ Pré-transplantation de cellules hématopoïétiques (HCT)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pourcentage de participants avec une survie de 100 jours sans échec de greffe
Délai: Jour 100 après allogreffe de cellules souches
La faisabilité d'associer le ruxolitinib (INC424) à un schéma de conditionnement à intensité réduite (RIC) susceptible de produire un succès post-transplantation, le succès étant défini comme un patient vivant et sans échec de la greffe au jour 100 après l'allogreffe de cellules souches (chez les patients qui reçoivent (a) la greffe d'un donneur apparenté et chez ceux qui reçoivent (b) une greffe d'un donneur non apparenté.
Jour 100 après allogreffe de cellules souches

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Temps de récupération des neutrophiles
Délai: jusqu'à 4 ans
La récupération des neutrophiles sera définie comme le premier des trois jours consécutifs avec un nombre de neutrophiles ≥ 0,5 x 109/l.
jusqu'à 4 ans
Récupération plaquettaire
Délai: jusqu'à 4 ans
La récupération plaquettaire sera définie comme le premier des 7 jours avec une numération plaquettaire ≥ 20 x 109/l, sans soutien transfusionnel plaquettaire et les deux maintenus pendant 30 jours sans soutien transfusionnel ou soutien des cytokines myéloïdes.
jusqu'à 4 ans
Pourcentage de participants ayant une mortalité sans rechute (NRM)
Délai: 100 jours
Le NRM sera défini comme un décès dans les 30 premiers jours, quelle qu'en soit la cause, suivi d'un décès quelle qu'en soit la cause, sans récidive ni progression de la myélofibrose. L'incidence cumulée de la NRM sera calculée en prenant la rechute/la progression comme événement concurrent.
100 jours
Pourcentage de participants ayant une mortalité sans rechute (NRM)
Délai: 1 an après la greffe
Le NRM sera défini comme un décès dans les 30 premiers jours, quelle qu'en soit la cause, suivi d'un décès quelle qu'en soit la cause, sans récidive ni progression de la myélofibrose. L'incidence cumulée de la NRM sera calculée en prenant la rechute/la progression comme événement concurrent.
1 an après la greffe
Pourcentage de participants atteints de la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD)
Délai: 1 an après la greffe

GvHD aiguë et chronique. La GvHD est une complication potentiellement grave de la greffe de cellules souches allogéniques.

Stade Peau Foie (bilirubine) Intestin (production de selles/jour)

0 Pas d'éruption GVHD < 2 mg/dl < 500 ml/jour ou nausées persistantes.

  1. Rash maculopapulaire < 25 % de la surface corporelle (BSA) 2-3 mg/dl 500-999 ml/jour
  2. Eruption maculopapuleuse 25 - 50% BSA 3,1-6 mg/dl 1000-1500 ml/jour
  3. Rash maculopapuleux > 50 % BSA 6,1-15 mg/dl Adulte : > 1 500 ml/jour
  4. Érythrodermie généralisée plus formation bulleuse > 15 mg/dl Douleurs abdominales sévères avec ou sans iléus Grade I Stade 1-2 Aucune Aucune II Stade 3 ou Stade 1 ou Stade 1 III - Stade 2-3 ou Stade 2-4 IV Stade 4 ou Stade 4 -
1 an après la greffe
Études de chimérisme
Délai: 30 jours après la greffe
Vérifie le pourcentage de cellules sanguines du donneur par rapport au receveur pour déterminer l'efficacité de la greffe du donneur
30 jours après la greffe
Études de chimérisme
Délai: 60 jours après la greffe
Vérifie le pourcentage de cellules sanguines du donneur par rapport au receveur pour déterminer l'efficacité de la greffe du donneur
60 jours après la greffe
Études de chimérisme
Délai: 100 jours après la greffe
Vérifie le pourcentage de cellules sanguines du donneur par rapport au receveur pour déterminer l'efficacité de la greffe du donneur
100 jours après la greffe
Nombre de participants avec statut de rémission selon les critères de l'IWG-MRT
Délai: Jour 100 après la greffe

État de rémission selon les critères du Groupe de travail international pour la recherche et le traitement de la myélofibrose (IWG-MRT)

Rémission définie comme :

Moelle osseuse :* normocellularité ajustée à l'âge ; <5 % d'explosions ; MF ≤ grade 1 et sang périphérique : hémoglobine ≥ 100 g/L et < UNL ; nombre de neutrophiles ≥ 1 × 109/L et <UNL ; Numération plaquettaire ≥100 × 109/L et <UNL ; <2 % de cellules myéloïdes immatures et clinique : résolution des symptômes de la maladie ; rate et foie non palpables ; aucune preuve d'hématopoïèse extramédullaire (EMH)
Jour 100 après la greffe
Nombre de participants en état de rémission 6 mois après la greffe
Délai: 6 mois après la greffe

Rémission définie comme :

Moelle osseuse :* normocellularité ajustée à l'âge ; <5 % d'explosions ; MF ≤ grade 1† et sang périphérique : hémoglobine ≥ 100 g/L et < UNL ; nombre de neutrophiles ≥ 1 × 109/L et <UNL ; Numération plaquettaire ≥100 × 109/L et <UNL ; <2 % de cellules myéloïdes immatures‡ et clinique : résolution des symptômes de la maladie ; rate et foie non palpables ; aucune preuve d'EMH
6 mois après la greffe
Nombre de participants en état de rémission 12 mois après la greffe
Délai: 12 mois après la greffe

Rémission définie comme :

Moelle osseuse :* normocellularité ajustée à l'âge ; <5 % d'explosions ; MF ≤ grade 1† et sang périphérique : hémoglobine ≥ 100 g/L et < UNL ; nombre de neutrophiles ≥ 1 × 109/L et < UNL ; Numération plaquettaire ≥100 × 109/L et <UNL ; <2 % de cellules myéloïdes immatures‡ et clinique : résolution des symptômes de la maladie ; rate et foie non palpables ; aucune preuve d'EMH
12 mois après la greffe
Nombre de participants avec rechute/progression (défini selon les critères de l'IWG-MRT)
Délai: 1 an après la greffe

Rechute/progression définie comme :

Sang périphérique : Hémoglobine ≥ 100 g/L et < UNL ; nombre de neutrophiles ≥1 × 109/L et <UNL ; numération plaquettaire ≥100 × 109/L et <UNL ; <2 % de cellules myéloïdes immatures‡ et clinique : résolution des symptômes de la maladie ; rate et foie non palpables ; aucune preuve d'EMH ou de moelle osseuse :* normocellularité ajustée en fonction de l'âge ; <5 % d'explosions ; MF ≤grade 1†, et sang périphérique : hémoglobine ≥85 mais <100 g/L et <UNL ; nombre de neutrophiles ≥1 × 109/L et <UNL ; numération plaquettaire ≥50, mais <100 × 109/L et <UNL ; <2 % de cellules myéloïdes immatures‡ et clinique : résolution des symptômes de la maladie ; rate et foie non palpables ; aucune preuve d'EMH
1 an après la greffe
Nombre de participants avec survie sans progression
Délai: 1 an après la greffe
La progression est définie à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les critères de tumeurs solides (RECIST v1.0), comme une augmentation de 20 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles, ou une augmentation mesurable d'une lésion non cible, ou l'apparition de nouvelles lésions.
1 an après la greffe
Nombre de survie globale
Délai: 1 an après la greffe
1 an après la greffe
Changement moyen du score de l'inventaire de la fatigue brève
Délai: ligne de base et 48 mois
Changement moyen du score du Brief Fatigue Inventory (BFI) entre le départ et 48 mois pour évaluer l'impact de la greffe de cellules souches allogéniques sur les symptômes associés à la myélofibrose et la qualité de vie globale. Le BFI est un élément 9 noté de 0 (pas de fatigue) à 10 (aussi mauvais que vous pouvez l'imaginer), les éléments sont moyennés avec un score total de 0 à 10, un score plus élevé indiquant plus de fatigue.
ligne de base et 48 mois
Profilage de l'expression et mesures des cytokines avant le début du ruxolitinib, avant le début de la chimiothérapie pour le conditionnement
Délai: 30 jours après la greffe
30 jours après la greffe
Profilage de l'expression et mesures des cytokines avant le début du ruxolitinib, avant le début de la chimiothérapie pour le conditionnement
Délai: 100 jours après la greffe
100 jours après la greffe
Association des niveaux de cytokines avec la GvHD aiguë et chronique
Délai: 30 jours après la greffe
30 jours après la greffe
Association des niveaux de cytokines avec la GvHD aiguë et chronique
Délai: 100 jours après la greffe
100 jours après la greffe

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

John Mascarenhas

Collaborateurs

National Cancer Institute (NCI)
Novartis
Incyte Corporation
Myeloproliferative Disorders-Research Consortium

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Vikas Gupta, MD, FRCP, FRCPath, University of Toronto
  • Chaise d'étude: Adam Mead, MD, University of Oxford, John Radcliffe Hospital

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 novembre 2013

Achèvement primaire (Réel)

26 octobre 2017

Achèvement de l'étude (Réel)

26 octobre 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

8 février 2013

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

11 février 2013

Première publication (Estimation)

13 février 2013

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

20 mars 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

28 février 2019

Dernière vérification

1 février 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • GCO 12-1809
  • MPD-RC 114

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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