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Ruxolitinib antes del trasplante en pacientes con mielofibrosis

28 de febrero de 2019 actualizado por: John Mascarenhas

Exploración del potencial del inhibidor dual de cinasa JAK 1/2 ruxolitinib (INC424) con trasplante alogénico de células hematopoyéticas de intensidad reducida en pacientes con mielofibrosis

El propósito de este estudio es averiguar si administrar el medicamento del estudio Ruxolitinib (INC424) antes de una combinación de otros medicamentos quimioterapéuticos (Fludarabina y Busulfan) antes de infundir las células madre hematopoyéticas de otra persona (trasplante de médula ósea) tendrá éxito en personas que tienen mielofibrosis primaria avanzada (PMF), mielofibrosis post-policitemia vera (PPV-MF) o mielofibrosis post-trombocitemia esencial (PET-MF), conocidas colectivamente como mielofibrosis (MF). La MF es un trastorno en el que el tejido de la médula ósea se desarrolla en sitios anormales porque la médula ósea misma sufre fibrosis o cicatrización. Este estudio planea evaluar si agregar el fármaco Ruxolitinib ayudará aún más a reducir el tamaño del bazo previo al trasplante, mejorar los niveles de rendimiento físico y reducir los eventos adversos (efectos secundarios) relacionados con el trasplante. Ruxolitinib es un fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con formas avanzadas de mielofibrosis. El uso de ruxolitinib antes del trasplante de células madre es experimental.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Se llevará a cabo un estudio Simon Fase II de dos etapas en cada uno de los dos grupos de pacientes: trasplantes de donantes relacionados y no relacionados. En cada grupo de trasplante de donante, la primera etapa de este diseño incluirá 11 pacientes evaluados por muerte o falla del injerto a los 100 días posteriores al trasplante. En cada estrato, inscribiremos pacientes adicionales (hasta el 20 %) del total del estrato para tener en cuenta las exclusiones debidas a la falla del donante (como un donante que se considere inadecuado para la donación de células madre debido a razones médicas u otras) solamente. Aquellos pacientes que tengan toxicidades relacionadas con Ruxolitinib y que no hayan podido alcanzar el TCH debido a estas toxicidades se incluirán en la estimación de las tasas generales de fracaso. Solo aquellos pacientes que se excluyen en función de problemas relacionados con el donante sin ninguna complicación relacionada con el régimen serán excluidos de la estimación de las tasas de fracaso. Sin embargo, se comunicarán todos los datos de estos pacientes.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

21

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Canadá
      • Toronto, Canadá, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Centre, University of Toronto
  • Estados Unidos
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
        • Emory Hospital
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
        • Northwestern University, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center
    • Kansas
      • Westwood, Kansas, Estados Unidos, 66205
        • University of Kansas Cancer Center
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10029
        • Icahn School of Medicine at Mount Sinai
    • North Carolina
      • Winston-Salem, North Carolina, Estados Unidos, 27103
        • Wake Forest Baptist Medical Center
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
        • Ohio State University
  • Reino Unido
      • Oxford, Reino Unido, OX3 9DS
        • University of Oxford

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 70 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Diagnóstico documentado de mielofibrosis primaria según los criterios de la OMS o mielofibrosis post PV o mielofibrosis post ET según los criterios IWG-MRT
  • Edad 18-70 años

  • Enfermedad de riesgo intermedio-2/alto según los criterios del IPSS dinámico (DIPSS) O enfermedad de riesgo intermedio-1 con una de las siguientes características desfavorables adicionales que se sabe que afectan negativamente a la supervivencia

    1. Dependencia de transfusión de glóbulos rojos
    2. Cariotipo desfavorable
    3. Recuento de plaquetas <100 x 109/l
  • Blastos en PB y BM ≤10% antes de la inscripción en el estudio
  • Disponibilidad de un donante emparentado adecuado compatible (6/6 o 5/6) o no emparentado (10/10 o 9/10 antígeno o alelo compatible).
  • Capaz de dar consentimiento informado por escrito
  • ECOG Estado de rendimiento de 0-2.
  • Esperanza de vida >3 meses
  • Fuera de toda terapia dirigida por MF, incluidos los agentes en investigación durante al menos 2 semanas antes de la inscripción en el estudio y se recuperó de todas las toxicidades*

  • Función adecuada del órgano

    • Función renal adecuada - creatinina <1,5 x ILN
    • Función hepática adecuada - AST/ALT <2,5 x IULN, bilirrubina total <1,5 x IULN
    • Función hematopoyética adecuada - Plaquetas ≥50 x 109/l y RAN ≥1,0 ​​x 109/l
    • FEVI >40 % (MUGA o ecocardiograma) Normal según estándar institucional

    • Función pulmonar adecuada con DLCO >50%

      • Un paciente que haya recibido una dosis estable de ruxolitinib y haya recibido ruxolitinib ≤6 meses antes del ingreso al estudio se considerará potencialmente elegible para el estudio con la advertencia de que no hay evidencia de pérdida de respuesta (aumento de tamaño del bazo >5 cm desde el nadir).

Criterio de exclusión:

  • Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de JAK2 antes de la inscripción en el estudio, con la excepción de Ruxolitinib
  • Hipersensibilidad al inhibidor de JAK
  • Evidencia clínica o de laboratorio de cirrosis
  • Trasplante alogénico previo por cualquier trastorno hematopoyético
  • >20 % de blastos en PB o BM antes del HCT o tuvieron transformación leucémica (>20 % de blastos en PB o BM en cualquier momento antes del HCT)
  • Donante singénico
  • Trasplante de sangre de cordón
  • Infección activa no controlada
  • H/o otra neoplasia maligna dentro de los 5 años posteriores a la fecha del TCH, excepto h/o carcinoma de células basales o de células escamosas de piel o PV o ET
  • VIH positivo conocido
  • Embarazo en el momento del BMT
  • Cualquier otra enfermedad concurrente que, en opinión del investigador, ponga al paciente en un riesgo excesivo de toxicidades relacionadas con el tratamiento.
  • Incapaz de dar consentimiento informado
  • Infección activa por el virus de la hepatitis A, B o C
  • Sujetos que requieren terapia con un inhibidor potente de CYP3A4 antes de la inscripción en este estudio

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Ruxolitinib Pre-Trasplante de células hematopoyéticas (HCT)
Las tabletas de ruxolitinib (INC424) se iniciarán 62 días (día -67) antes del inicio de la quimioterapia de acondicionamiento. La dosis inicial de ruxolitinib se determinará según el recuento de plaquetas inicial y se modificará según el recuento de plaquetas en el seguimiento. El fármaco se administrará en la dosis máxima tolerada definida en el protocolo durante 56 días, seguida de 4 días de reducción gradual, y se suspenderá por completo al inicio planificado de la terapia de acondicionamiento (a partir del día -5), es decir, 5 días antes de la infusión de células madre. El medicamento se suministrará en comprimidos de 5 mg.
Droga: Ruxolitinib Pre-Trasplante de células hematopoyéticas (HCT)
Las tabletas de ruxolitinib (INC424) se iniciarán 60 días (día -65) antes del inicio de la quimioterapia de acondicionamiento. La dosis inicial de ruxolitinib se determinará según el recuento de plaquetas inicial y se modificará según el recuento de plaquetas en el seguimiento. El fármaco se administrará en la dosis máxima tolerada definida en el protocolo durante 56 días, seguida de 4 días de reducción gradual, y se suspenderá por completo al inicio planificado de la terapia de acondicionamiento (a partir del día -5), es decir, 5 días antes de la infusión de células madre. El medicamento se suministrará en comprimidos de 5 mg.
Otros nombres:
  • INC424
  • Ruxolitinib \Pre-Trasplante de células hematopoyéticas (HCT)

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Porcentaje de participantes con supervivencia de 100 días sin falla del injerto
Periodo de tiempo: Día 100-post alotrasplante de células madre
La factibilidad de combinar ruxolitinib (INC424) con un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) que probablemente produzca éxito después del trasplante, definiéndose el éxito como que el paciente esté vivo y sin falla del injerto en el día 100 después del trasplante alogénico de células madre (en pacientes que reciben (a) trasplante de donante relacionado y en aquellos que reciben (b) un trasplante de donante no relacionado.
Día 100-post alotrasplante de células madre

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tiempo para la recuperación de neutrófilos
Periodo de tiempo: hasta 4 años
La recuperación de neutrófilos se definirá como el primero de los tres días consecutivos con un recuento de neutrófilos ≥0,5 x 109/l.
hasta 4 años
Recuperación de plaquetas
Periodo de tiempo: hasta 4 años
La recuperación de plaquetas se definirá como el primero de los 7 días con recuento de plaquetas ≥20 x 109/l, sin soporte transfusional de plaquetas y ambos mantenidos durante 30 días sin soporte transfusional o soporte de citoquinas mieloides.
hasta 4 años
Porcentaje de participantes con mortalidad sin recaída (NRM)
Periodo de tiempo: 100 días
La NRM se definirá como la muerte en los primeros 30 días por cualquier causa y, posteriormente, la muerte por cualquier causa sin recurrencia o progresión de la mielofibrosis. La incidencia acumulada de NRM se calculará tomando la recaída/progresión como evento competitivo.
100 días
Porcentaje de participantes con mortalidad sin recaída (NRM)
Periodo de tiempo: 1 año después del trasplante
La NRM se definirá como la muerte en los primeros 30 días por cualquier causa y, posteriormente, la muerte por cualquier causa sin recurrencia o progresión de la mielofibrosis. La incidencia acumulada de NRM se calculará tomando la recaída/progresión como evento competitivo.
1 año después del trasplante
Porcentaje de participantes con enfermedad de injerto contra huésped (EICH)
Periodo de tiempo: 1 año después del trasplante

EICH aguda y crónica. La EICH es una complicación potencialmente grave del trasplante alogénico de células madre.

Etapa Piel Hígado (bilirrubina) Intestino (producción de heces/día)

0 Sin erupción por GVHD < 2 mg/dl < 500 ml/día o náuseas persistentes.

  1. Erupción maculopapular < 25% superficie corporal (BSA) 2-3 mg/dl 500-999 ml/día
  2. Erupción maculopapular 25 - 50% BSA 3,1-6 mg/dl 1000-1500 ml/día
  3. Erupción maculopapular > 50% ASC 6,1-15 mg/dl Adulto: >1500 ml/día
  4. Eritrodermia generalizada más formación de ampollas >15 mg/dl Dolor abdominal intenso con o sin íleo Grado I Estadio 1-2 Ninguno Ninguno II Estadio 3 o Estadio 1 o Estadio 1 III - Estadio 2-3 o Estadio 2-4 IV Estadio 4 o Estadio 4 -
1 año después del trasplante
Estudios de quimerismo
Periodo de tiempo: 30 días después del trasplante
Comprobará el porcentaje de células sanguíneas del donante frente al del receptor para determinar la eficacia del injerto del donante
30 días después del trasplante
Estudios de quimerismo
Periodo de tiempo: 60 días después del trasplante
Comprobará el porcentaje de células sanguíneas del donante frente al del receptor para determinar la eficacia del injerto del donante
60 días después del trasplante
Estudios de quimerismo
Periodo de tiempo: 100 días después del trasplante
Comprobará el porcentaje de células sanguíneas del donante frente al del receptor para determinar la eficacia del injerto del donante
100 días después del trasplante
Número de participantes con estado de remisión según los criterios IWG-MRT
Periodo de tiempo: Día 100 post trasplante

Estado de remisión según los criterios del Grupo de trabajo internacional para la investigación y el tratamiento de la mielofibrosis (IWG-MRT)

Remisión definida como:

Médula ósea:* Normocelularidad ajustada por edad; <5% de blastos; MF ≤grado 1 y Sangre periférica: Hemoglobina ≥100 g/L y <UNL; recuento de neutrófilos ≥ 1 × 109/L y <UNL; Recuento de plaquetas ≥100 × 109/L y <UNL; <2% de células mieloides inmaduras y Clínica: Resolución de los síntomas de la enfermedad; bazo e hígado no palpables; sin evidencia de hematopoyesis extramedular (EMH)
Día 100 post trasplante
Número de participantes con estado de remisión a los 6 meses posteriores al trasplante
Periodo de tiempo: 6 meses después del trasplante

Remisión definida como:

Médula ósea:* Normocelularidad ajustada por edad; <5% de blastos; MF ≤grado 1† y Sangre periférica: Hemoglobina ≥100 g/L y <UNL; recuento de neutrófilos ≥ 1 × 109/L y <UNL; Recuento de plaquetas ≥100 × 109/L y <UNL; <2% de células mieloides inmaduras‡ y clínica: resolución de los síntomas de la enfermedad; bazo e hígado no palpables; sin evidencia de EMH
6 meses después del trasplante
Número de participantes con estado de remisión a los 12 meses posteriores al trasplante
Periodo de tiempo: 12 meses después del trasplante

Remisión definida como:

Médula ósea:* Normocelularidad ajustada por edad; <5% de blastos; MF ≤grado 1† y Sangre periférica: Hemoglobina ≥100 g/L y <UNL; recuento de neutrófilos ≥ 1 × 109/L y <UNL; Recuento de plaquetas ≥100 × 109/L y <UNL; <2% de células mieloides inmaduras‡ y clínica: resolución de los síntomas de la enfermedad; bazo e hígado no palpables; sin evidencia de EMH
12 meses después del trasplante
Número de participantes con recaída/progresión (definido según los criterios de IWG-MRT)
Periodo de tiempo: 1 año después del trasplante

Recaída/progresión definida como:

Sangre periférica: Hemoglobina ≥100 g/L y <UNL; recuento de neutrófilos ≥1 × 109/L y <UNL; recuento de plaquetas ≥100 × 109/L y <UNL; <2% de células mieloides inmaduras‡ y clínica: resolución de los síntomas de la enfermedad; bazo e hígado no palpables; sin evidencia de EMH o médula ósea:* normocelularidad ajustada por edad; <5% de blastos; MF ≤grado 1†, y sangre periférica: Hemoglobina ≥85 pero <100 g/L y <UNL; recuento de neutrófilos ≥1 × 109/L y <UNL; recuento de plaquetas ≥50, pero <100 × 109/L y <UNL; <2% de células mieloides inmaduras‡ y clínica: resolución de los síntomas de la enfermedad; bazo e hígado no palpables; sin evidencia de EMH
1 año después del trasplante
Número de participantes con supervivencia sin progresión
Periodo de tiempo: 1 año después del trasplante
La progresión se define utilizando los Criterios de evaluación de respuesta en los criterios de tumores sólidos (RECIST v1.0), como un aumento del 20 % en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana, o un aumento medible en una lesión no diana, o la aparición de nuevas lesiones
1 año después del trasplante
Número de supervivencia general
Periodo de tiempo: 1 año después del trasplante
1 año después del trasplante
Cambio medio en la puntuación del inventario breve de fatiga
Periodo de tiempo: línea de base y 48 meses
Cambio medio en la puntuación del Inventario Breve de Fatiga (BFI) desde el inicio hasta los 48 meses para evaluar el impacto del trasplante alogénico de células madre en los síntomas asociados con la mielofibrosis y la calidad de vida en general. El BFI es un elemento de 9 que se puntúa de 0 (sin fatiga) a 10 (tan malo como puedas imaginar), los elementos se promedian con una puntuación total de 0 a 10, donde una puntuación más alta indica más fatiga.
línea de base y 48 meses
Perfiles de expresión y mediciones de citocinas antes del inicio de ruxolitinib, antes del inicio de la quimioterapia para acondicionamiento
Periodo de tiempo: 30 días después del trasplante
30 días después del trasplante
Perfiles de expresión y mediciones de citocinas antes del inicio de ruxolitinib, antes del inicio de la quimioterapia para acondicionamiento
Periodo de tiempo: 100 días después del trasplante
100 días después del trasplante
Asociación de los niveles de citocinas con la EICH aguda y crónica
Periodo de tiempo: 30 días después del trasplante
30 días después del trasplante
Asociación de los niveles de citocinas con la EICH aguda y crónica
Periodo de tiempo: 100 días después del trasplante
100 días después del trasplante

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

John Mascarenhas

Colaboradores

National Cancer Institute (NCI)
Novartis
Incyte Corporation
Myeloproliferative Disorders-Research Consortium

Investigadores

  • Silla de estudio: Vikas Gupta, MD, FRCP, FRCPath, University of Toronto
  • Silla de estudio: Adam Mead, MD, University of Oxford, John Radcliffe Hospital

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de noviembre de 2013

Finalización primaria (Actual)

26 de octubre de 2017

Finalización del estudio (Actual)

26 de octubre de 2017

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

8 de febrero de 2013

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

11 de febrero de 2013

Publicado por primera vez (Estimar)

13 de febrero de 2013

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

20 de marzo de 2019

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

28 de febrero de 2019

Última verificación

1 de febrero de 2019

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • GCO 12-1809
  • MPD-RC 114

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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