Optimisation de l'utilisation de NULOJIX® pour minimiser l'exposition aux CNI lors d'une greffe simultanée de pancréas et de rein

• Induction : cure de 5 jours de méthylprednisolone ou équivalent ;
• Induction : globuline anti-thymocyte (lapin) ;
• Immunosuppression d'entretien : Tacrolimus (ou générique). L'investigateur du site identifiera une dose de tacrolimus de départ à sa discrétion, afin d'atteindre les niveaux de creux cibles, au plus tard 5 jours après la transplantation. La posologie du tacrolimus sera initiée le jour de la chirurgie ou le jour postopératoire 1 selon le moment de la journée où la chirurgie est terminée, puis ajustée pour cibler des niveaux creux de 8 à 12 ng/ml pendant les 24 premières semaines après la greffe, puis ajusté pour cibler des niveaux creux de 5-8 ng/ml par la suite.
• Immunosuppression d'entretien : Mycophénolate mofétil (ou Myfortic (mycophénolate sodique), ou générique).

• Médrol

• Thymoglobuline
• ATG (Lapin)

• Prograf

• MMF, mycophénolate de sodium, CellCept

• Induction : cure de 5 jours de méthylprednisolone ou équivalent ;
• Induction : globuline anti-thymocyte (lapin) ;
• Immunosuppression d'entretien : bélatacept
• Immunosuppression d'entretien : tacrolimus (ou générique) - L'investigateur du site identifiera une dose initiale de tacrolimus à sa discrétion, afin d'atteindre les niveaux cibles au plus tard 5 jours après la transplantation. Le dosage du tacrolimus sera initié le jour de la chirurgie ou le jour postopératoire 1 selon le moment de la journée où la chirurgie est terminée. La posologie sera ajustée pour atteindre les seuils thérapeutiques suivants : 5-8 ng/ml pendant les 24 premières semaines post-transplantation puis 3-5 ng/ml jusqu'au jour 280 (semaine 40). Les sujets peuvent être retirés s'ils répondent à tous les critères définis ci-dessous.
• Immunosuppression d'entretien : Mycophénolate mofétil (ou Myfortic (mycophénolate sodique), ou générique).

• Médrol

• Thymoglobuline
• ATG (Lapin)

• Prograf

• MMF, mycophénolate de sodium, CellCept

• NULOJIX

Le DFGe a été calculé à l'aide de l'équation de la collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques (CKD-EPI) :

• Un score ≥ 90 signifie que la fonction rénale est normale.
• Un score entre 60 et 89 indique une fonction rénale légèrement réduite, indiquant une maladie rénale.
• Les scores entre 30 et 59 indiquent une fonction rénale modérément réduite.
• Les scores entre 15 et 29 indiquent une fonction rénale sévèrement réduite.
• Les scores inférieurs à 15 indiquent une insuffisance rénale très sévère ou en phase terminale.

Le DFGe a été calculé à l'aide de l'équation de la collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques (CKD-EPI) :

• Un score ≥ 90 signifie que la fonction rénale est normale.
• Un score entre 60 et 89 indique une fonction rénale légèrement réduite, indiquant une maladie rénale.
• Les scores entre 30 et 59 indiquent une fonction rénale modérément réduite.
• Les scores entre 15 et 29 indiquent une fonction rénale sévèrement réduite.
• Les scores inférieurs à 15 indiquent une insuffisance rénale très sévère ou en phase terminale.

Les stades de l'insuffisance rénale chronique sont définis à l'aide de la valeur GFR du participant :

• Étape 1 si la valeur GFR est ≥ 90 (la fonction rénale est normale)
• Stade 2 si 60 ≤ GFR < 90 (fonction rénale légèrement réduite, indiquant une maladie rénale)
• Stade 3A si 45 ≤ GFR < 60*
• Stade 3B si 30 ≤ GFR < 45*
• Stade 4 si 15 ≤ GFR < 30 (fonction rénale sévèrement réduite)
• Stade 5 si GFR < 15 (insuffisance rénale sévère ou terminale).

Les stades 3A et 3B indiquent une fonction rénale modérément réduite.*

Les stades de l'insuffisance rénale chronique (IRC) sont définis à l'aide de la valeur GFR du participant :

• Stade 1 si la valeur GFR est ≥ 90 (la fonction rénale est normale)
• Stade 2 si 60 ≤ GFR < 90 (fonction rénale légèrement réduite, indiquant une maladie rénale)
• Stade 3A si 45 <= GFR < 60*
• Stade 3B si 30 <= GFR < 45*
• Stade 4 si 15 ≤ GFR < 30 (fonction rénale sévèrement réduite)
• Stade 5 si GFR < 15 (insuffisance rénale sévère ou terminale).

Les stades 3A et 3B indiquent une fonction rénale modérément réduite.*

Le taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) a été calculé à l'aide de l'équation de modification du régime alimentaire dans les maladies rénales (MDRD) :

• Un score ≥ 90 signifie que la fonction rénale est normale.
• Un score entre 60 et 89 indique une fonction rénale légèrement réduite, indiquant une maladie rénale.
• Les scores entre 30 et 59 indiquent une fonction rénale modérément réduite.
• Les scores entre 15 et 29 indiquent une fonction rénale sévèrement réduite.
• Les scores inférieurs à 15 indiquent une insuffisance rénale sévère ou terminale.

Le taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) a été calculé à l'aide de l'équation de la collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques (CKD-EPI) :

• Un score ≥ 90 signifie que la fonction rénale est normale.
• Un score entre 60 et 89 indique une fonction rénale légèrement réduite, indiquant une maladie rénale.
• Les scores entre 30 et 59 indiquent une fonction rénale modérément réduite.
• Les scores entre 15 et 29 indiquent une fonction rénale sévèrement réduite.
• Les scores inférieurs à 15 indiquent une insuffisance rénale très sévère ou terminale.

Une estimation de la pente, ou de la variation dans le temps, du DFGe a été produite à l'aide de procédures de modélisation linéaire statistique standard. L'estimation a ensuite été remise à l'échelle afin qu'elle puisse être interprétée comme une variation de l'eGFR par mois. Les nombres positifs indiquent une augmentation de la fonction rénale.

Des nombres plus grands indiquent un changement plus important dans la fonction rénale.

L'hémoglobine A1c (HbA1c) mesure la glycémie moyenne sur 8 à 12 semaines, agissant ainsi comme un indicateur utile à long terme du contrôle de la glycémie :

• Une valeur inférieure à 6,0 % reflète des niveaux normaux,
• 6,0 % à 6,4 % reflète le prédiabète, et
• une valeur ≥ 6,5 % reflète le diabète.

Le test de glycémie à jeun (par exemple, le glucose) est utilisé pour aider à diagnostiquer le diabète, le prédiabète et le diabète gestationnel.

Valeurs de référence de la glycémie à jeun :

• 70 à 99 mg/dL est normal
• 100 à 125 mg/dL est considéré comme du prédiabète
• 126 mg/dL ou plus sur deux tests distincts est considéré comme un diabète.

Une mesure de la pression artérielle se compose de deux chiffres : les pressions systolique et diastolique. La pression systolique mesure la pression dans les vaisseaux sanguins lorsque le cœur bat. La pression diastolique mesure la pression dans les vaisseaux sanguins entre les battements du cœur.

• Des mesures systoliques <120 et des mesures diastoliques <80 sont considérées comme normales.
• Les mesures systoliques de 120-139 et les mesures diastoliques de 80-89 sont considérées à risque (ou pré-hypertension).
• Les mesures systoliques ≥ 140 et les mesures diastoliques ≥ 90 sont considérées comme élevées.

Un profil lipidique à jeun mesure le cholestérol total, le cholestérol LDL, le cholestérol HDL et les taux de triglycérides. Ces mesures sont utilisées pour évaluer son risque de maladie cardiovasculaire. Des fourchettes cibles pour chacune de ces mesures sont fournies :

• Cholestérol total : 75-169 mg/dL si âge ≤ 20 ans ; 100-199 mg/dL si âge ≥ 21 ans ; des valeurs élevées indiquent un risque de maladie cardiovasculaire
• Cholestérol LDL : <70 mg/dL pour les personnes atteintes d'une maladie cardiovasculaire documentée ou d'un syndrome métabolique ; <100 mg/dL pour les personnes considérées comme à haut risque de maladie cardiovasculaire ; <130 mg/dL pour les personnes considérées comme à faible risque de maladie cardiovasculaire ; des valeurs élevées indiquent un risque de maladie cardiovasculaire
• Cholestérol HDL : 40 mg/dL et plus ; des valeurs élevées indiquent un risque réduit de maladie cardiovasculaire
• Cholestérol non HDL : 30 mg/dL au-dessus de la valeur cible pour le cholestérol LDL ; des valeurs élevées indiquent un risque de maladie cardiovasculaire et
• Triglycérides : < 150 mg/dL ; des valeurs élevées indiquent un risque de maladie cardiovasculaire.

Un profil lipidique à jeun mesure le cholestérol total, le cholestérol LDL, le cholestérol HDL et les taux de triglycérides. Ces mesures sont utilisées pour évaluer son risque de maladie cardiovasculaire. Des fourchettes cibles pour chacune de ces mesures sont fournies :

• Cholestérol total : 75-169 mg/dL si âge ≤ 20 ans ; 100-199 mg/dL si âge ≥ 21 ans ; des valeurs élevées indiquent un risque de maladie cardiovasculaire
• Cholestérol LDL : <70 mg/dL pour les personnes atteintes d'une maladie cardiovasculaire documentée ou d'un syndrome métabolique ; <100 mg/dL pour les personnes considérées comme à haut risque de maladie cardiovasculaire ; <130 mg/dL pour les personnes considérées comme à faible risque de maladie cardiovasculaire ; des valeurs élevées indiquent un risque de maladie cardiovasculaire
• Cholestérol HDL : 40 mg/dL et plus ; des valeurs élevées indiquent un risque réduit de maladie cardiovasculaire
• Cholestérol non HDL : 30 mg/dL au-dessus de la valeur cible pour le cholestérol LDL ; des valeurs élevées indiquent un risque de maladie cardiovasculaire et
• Triglycérides : < 150 mg/dL ; des valeurs élevées indiquent un risque de maladie cardiovasculaire.

Un profil lipidique à jeun mesure le cholestérol total, le cholestérol LDL, le cholestérol HDL et les taux de triglycérides. Ces mesures sont utilisées pour évaluer son risque de maladie cardiovasculaire. Des fourchettes cibles pour chacune de ces mesures sont fournies :

• Cholestérol total : 75-169 mg/dL si âge ≤ 20 ans ; 100-199 mg/dL si âge ≥ 21 ans ; des valeurs élevées indiquent un risque de maladie cardiovasculaire
• Cholestérol LDL : <70 mg/dL pour les personnes atteintes d'une maladie cardiovasculaire documentée ou d'un syndrome métabolique ; <100 mg/dL pour les personnes considérées comme à haut risque de maladie cardiovasculaire ; <130 mg/dL pour les personnes considérées comme à faible risque de maladie cardiovasculaire ; des valeurs élevées indiquent un risque de maladie cardiovasculaire
• Cholestérol HDL : 40 mg/dL et plus ; des valeurs élevées indiquent un risque réduit de maladie cardiovasculaire
• Cholestérol non HDL : 30 mg/dL au-dessus de la valeur cible pour le cholestérol LDL ; des valeurs élevées indiquent un risque de maladie cardiovasculaire et
• Triglycérides : < 150 mg/dL ; des valeurs élevées indiquent un risque de maladie cardiovasculaire.

Rejet aigu (AR) prouvé par biopsie du rein (rénal) ou du pancréas au cours des 52 premières semaines après la greffe. Classement AR selon les critères standards de Banff*. Pour le rein et le pancréas, la RA est définie comme un grade ≥1.

• AR pour le rein : critères de Banff 2007. La gravité de la RA est classée par IA, IB, IIA, IIB ou III, IA étant définie comme la forme la plus légère de RA et III étant la plus grave.
• AR pour le pancréas : Critères de Banff 2011. La gravité de la RA est classée comme I, II ou III, I étant défini comme la forme la plus légère de RA et III étant la plus grave.

Classement AR selon les critères standards de Banff*. Pour le rein et le pancréas, la RA est définie comme un grade ≥1.

• AR pour le rein : critères de Banff 2007. La gravité de la RA est classée par IA, IB, IIA, IIB ou III, IA étant définie comme la forme la plus légère de RA et III étant la plus grave.
• AR pour le pancréas : Critères de Banff 2011. La gravité de la RA est classée I, II ou III, I étant défini comme la forme la plus légère de RA et III étant la plus grave.

Rejet humoral (c.-à-d. rejet médié par les anticorps) de :

1. le rein tel que défini par une coloration positive diffuse pour C4d, la présence d'anticorps anti-donneur circulants et des preuves morphologiques de lésions tissulaires aiguës déterminées par une pathologie locale et,
2. le pancréas tel que défini par la présence d'anticorps anti-donneur circulants, et les données histopathologiques, y compris les preuves morphologiques de lésions tissulaires microvasculaires et la coloration C4d dans les capillaires interacinaires déterminée par la pathologie locale.

Le développement de novo d'anticorps spécifiques au donneur (DSA) est associé à un risque accru de rejet de greffe.

La présence d'anticorps anti-Histocompatibility Antigen (HLA) (alloanticorps) est associée à un risque accru de lésions aiguës et chroniques de l'allogreffe de greffe.

Les participants sont stratifiés selon les résultats de la biopsie rénale/le traitement reçu.

En cas de biopsie rénale (rein) pour cause :

-Le diagnostic de rejet cellulaire aigu (ACR) en utilisant les critères de pathologie de l'allogreffe rénale de Banff 2007. Ces critères pour les biopsies d'allogreffes rénales constituent une norme internationale de classification histopathologique. L'ACR est définie par une biopsie rénale démontrant une classification Banff 2007 de grade IA ou plus, avec des scores plus élevés indiquant un rejet plus sévère. (Réf : Solez K, Colvin RB et al. Classification Banff 07 de la pathologie des allogreffes rénales : mises à jour et orientations futures. Am J Transplant 2008 8(4): 753-60).

Acronymes et abréviations:

• ACR = Rejet Cellulaire Aigu*
• Normal*
• Borderline* (critères pour l'ACR non remplis)
• Gd.=Niveau*
• IFTA=Fibrose Interstitielle et Atrophie Tubulaire*
• ATG = Thérapie par globuline anti-thymocyte
• IgIV = Immunoglobulinothérapie intraveineuse
• PO=oralement
• QD = Quotidien *Critères de pathologie de l'allogreffe rénale de Banff 2007

Les participants sont stratifiés selon les résultats de la biopsie rénale/le traitement reçu.

Après avoir effectué une biopsie pour cause, les personnes reçoivent souvent un traitement contre le rejet en fonction des résultats de la biopsie, qui peuvent ou non révéler des signes de rejet. Les détails des résultats de la biopsie et du traitement correspondant sont fournis pour chaque cas de traitement du rejet.

Format du résumé des résultats : résultats de la biopsie ; traitement.

Acronymes et abréviations:

• ACR = Rejet Cellulaire Aigu
• IFTA = Fibrose Interstitielle et Atrophie Tubulaire
• ATG = Thérapie par globuline anti-thymocyte
• IgIV = Immunoglobulinothérapie intraveineuse
• Gd =Niveau
• PO=oralement
• QD = Quotidien

Cette mesure compte les décès, les pertes de greffon ou les valeurs de peptide C indétectables (par exemple, peptide C <0,3 ng/mL) survenant à tout moment après la greffe et indépendamment les uns des autres.

• La perte de greffe rénale a été définie comme 90 jours consécutifs de dépendance à la dialyse.
• La perte de greffe pancréatique a été définie comme le retour à une insulinothérapie exogène ou l'initiation d'agents hypoglycémiants oraux pendant plus de 30 jours.
• L'hypoglycémie factice due à l'administration subreptice d'insuline entraîne des taux élevés d'insuline sérique et des taux de peptide C faibles ou indétectables.

Les événements indésirables ont été recueillis systématiquement. Nombre de tous les participants ayant subi au moins un événement indésirable (EI, EIG) par groupe de traitement attribué.

Reportez-vous aux tableaux des événements indésirables graves et des autres événements indésirables pour plus de détails.

Les infections virales consécutives à une transplantation rénale sont une source importante de morbidité et de mortalité chez le receveur et une cause importante de dysfonctionnement et de perte d'allogreffe.

Des virus spécifiques ont été surveillés au cours de cette étude à l'aide d'échantillons de sang des participants. Le nombre de participants qui ont subi une virémie BKV et CMV comme événements indésirables, diagnostiqués par les résultats des tests du laboratoire local de pathologie clinique, est affiché.