Optimierung der Verwendung von NULOJIX® zur Minimierung der CNI-Exposition bei gleichzeitiger Pankreas- und Nierentransplantation

• Einleitung: 5-tägige Kur mit Methylprednisolon oder Äquivalent;
• Induktion: Anti-Thymozyten-Globulin (Kaninchen);
• Erhaltungs-Immunsuppression: Tacrolimus (oder Generikum). Der Prüfer vor Ort wird nach eigenem Ermessen eine Tacrolimus-Anfangsdosis bestimmen, um spätestens 5 Tage nach der Transplantation die angestrebten Talspiegel zu erreichen. Die Tacrolimus-Dosierung wird am Tag der Operation oder am Tag 1 nach der Operation begonnen, je nachdem, wann im Laufe des Tages die Operation abgeschlossen ist, und dann während der ersten 24 Wochen nach der Transplantation auf Ziel-Talspiegel von 8-12 ng/ml angepasst danach auf Ziel-Talspiegel von 5-8 ng/ml eingestellt.
• Erhaltungs-Immunsuppression: Mycophenolatmofetil (oder Myfortic (Mycophenolat-Natrium) oder Generikum).

• Medrol

• Thymoglobulin
• ATG (Kaninchen)

• Prograf

• MMF, Mycophenolat-Natrium, CellCept

• Einleitung: 5-tägige Kur mit Methylprednisolon oder Äquivalent;
• Induktion: Anti-Thymozyten-Globulin (Kaninchen);
• Erhaltungs-Immunsuppression: Belatacept
• Erhaltungs-Immunsuppression: Tacrolimus (oder Generikum) – Der Prüfarzt wird nach eigenem Ermessen eine Tacrolimus-Anfangsdosis festlegen, um die angestrebten Talspiegel spätestens 5 Tage nach der Transplantation zu erreichen. Die Tacrolimus-Dosierung wird am Tag der Operation oder am Tag 1 nach der Operation begonnen, je nachdem, wann im Laufe des Tages die Operation abgeschlossen ist. Die Dosierung wird angepasst, um die folgenden therapeutischen Talspiegel zu erreichen: 5–8 ng/ml während der ersten 24 Wochen nach der Transplantation und dann 3–5 ng/ml bis Tag 280 (Woche 40). Probanden können zurückgezogen werden, wenn sie alle unten definierten Kriterien erfüllen.
• Erhaltungs-Immunsuppression: Mycophenolatmofetil (oder Myfortic (Mycophenolat-Natrium) oder Generikum).

• Medrol

• Thymoglobulin
• ATG (Kaninchen)

• Prograf

• MMF, Mycophenolat-Natrium, CellCept

• NULOJIX

Die eGFR wurde anhand der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-Gleichung (CKD-EPI) berechnet:

• Ein Wert von ≥90 bedeutet, dass die Nierenfunktion normal ist.
• Ein Wert zwischen 60 und 89 weist auf eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion hin, was auf eine Nierenerkrankung hinweist.
• Werte zwischen 30 und 59 weisen auf eine mäßig eingeschränkte Nierenfunktion hin.
• Werte zwischen 15 und 29 weisen auf eine stark eingeschränkte Nierenfunktion hin.
• Werte unter 15 weisen auf ein sehr schweres Nierenversagen oder ein Nierenversagen im Endstadium hin.

Die eGFR wurde anhand der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-Gleichung (CKD-EPI) berechnet:

• Ein Wert von ≥90 bedeutet, dass die Nierenfunktion normal ist.
• Ein Wert zwischen 60 und 89 weist auf eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion hin, was auf eine Nierenerkrankung hinweist.
• Werte zwischen 30 und 59 weisen auf eine mäßig eingeschränkte Nierenfunktion hin.
• Werte zwischen 15 und 29 weisen auf eine stark eingeschränkte Nierenfunktion hin.
• Werte unter 15 weisen auf ein sehr schweres Nierenversagen oder ein Nierenversagen im Endstadium hin.

Die Stadien der chronischen Nierenerkrankung werden anhand des GFR-Werts des Teilnehmers definiert:

• Stufe 1, wenn der GFR-Wert ≥90 ist (Nierenfunktion ist normal)
• Stadium 2, wenn 60 ≤ GFR < 90 (leicht eingeschränkte Nierenfunktion, Hinweis auf eine Nierenerkrankung)
• Stadium 3A wenn 45 ≤ GFR < 60*
• Stadium 3B, wenn 30 ≤ GFR < 45*
• Stufe 4, wenn 15 ≤ GFR < 30 (stark eingeschränkte Nierenfunktion)
• Stadium 5, wenn GFR < 15 (schweres oder terminales Nierenversagen).

Die Stadien 3A und 3B weisen auf eine mäßig eingeschränkte Nierenfunktion hin.*

Die Stadien der chronischen Nierenerkrankung (CKD) werden anhand des GFR-Werts des Teilnehmers definiert:

• Stufe 1 bei GFR-Wert ≥ 90 (Nierenfunktion normal)
• Stadium 2, wenn 60 ≤ GFR < 90 (leicht eingeschränkte Nierenfunktion, Hinweis auf eine Nierenerkrankung)
• Stufe 3A wenn 45 <= GFR < 60*
• Stufe 3B wenn 30 <= GFR < 45*
• Stufe 4, wenn 15 ≤ GFR < 30 (stark eingeschränkte Nierenfunktion)
• Stadium 5, wenn GFR < 15 (schweres oder terminales Nierenversagen).

Die Stadien 3A und 3B weisen auf eine mäßig eingeschränkte Nierenfunktion hin.*

Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) wurde anhand der Modification of Diet in Renal Disease Equation (MDRD) berechnet:

• Ein Wert von ≥ 90 bedeutet, dass die Nierenfunktion normal ist.
• Ein Wert zwischen 60 und 89 weist auf eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion hin, was auf eine Nierenerkrankung hinweist.
• Werte zwischen 30 und 59 weisen auf eine mäßig eingeschränkte Nierenfunktion hin.
• Werte zwischen 15 und 29 weisen auf eine stark eingeschränkte Nierenfunktion hin.
• Werte unter 15 weisen auf schweres oder terminales Nierenversagen hin.

Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) wurde anhand der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-Gleichung (CKD-EPI) berechnet:

• Ein Wert von ≥ 90 bedeutet, dass die Nierenfunktion normal ist.
• Ein Wert zwischen 60 und 89 weist auf eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion hin, was auf eine Nierenerkrankung hinweist.
• Werte zwischen 30 und 59 weisen auf eine mäßig eingeschränkte Nierenfunktion hin.
• Werte zwischen 15 und 29 weisen auf eine stark eingeschränkte Nierenfunktion hin.
• Werte unter 15 weisen auf ein sehr schweres oder terminales Nierenversagen hin.

Eine Schätzung der Steigung oder zeitlichen Veränderung der eGFR wurde unter Verwendung von standardmäßigen statistischen linearen Modellierungsverfahren erstellt. Die Schätzung wurde dann neu skaliert, sodass sie als Änderung der eGFR pro Monat interpretiert werden konnte. Positive Zahlen zeigen eine zunehmende Nierenfunktion an.

Größere Zahlen weisen auf eine stärkere Veränderung der Nierenfunktion hin.

Hämoglobin A1c (HbA1c) misst den durchschnittlichen Blutzuckerspiegel über 8-12 Wochen und dient somit als nützliches langfristiges Maß für die Blutzuckerkontrolle:

• Ein Wert unter 6,0 % spiegelt normale Werte wider,
• 6,0 % bis 6,4 % spiegeln Prädiabetes wider, und
• ein Wert von ≥ 6,5 % spiegelt Diabetes wider.

Der Nüchternblutzuckertest (z. B. Glukose) wird verwendet, um Diabetes, Prädiabetes und Schwangerschaftsdiabetes zu diagnostizieren.

Referenz-Nüchtern-Blutzucker (Glukose)-Werte:

• 70 bis 99 mg/dl sind normal
• 100 bis 125 mg/dl gelten als Prädiabetes
• 126 mg/dL oder mehr bei zwei separaten Tests gilt als Diabetes.

Eine Blutdruckmessung besteht aus zwei Zahlen: dem systolischen und dem diastolischen Druck. Der systolische Druck misst den Druck in den Blutgefäßen, wenn das Herz schlägt. Der diastolische Druck misst den Druck in den Blutgefäßen zwischen den Herzschlägen.

• Systolische Messungen von < 120 und diastolische Messungen von < 80 gelten als normal.
• Systolische Messungen von 120-139 und diastolische Messungen von 80-89 gelten als gefährdet (oder Prä-Hypertonie).
• Systolische Werte von ≥140 und diastolische Werte von ≥90 gelten als hoch.

Ein Nüchtern-Lipidprofil misst Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin und Triglyceridspiegel. Diese Messungen werden verwendet, um das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung einzuschätzen. Zielbereiche für jede dieser Maßnahmen sind angegeben:

• Gesamtcholesterin: 75-169 mg/dL bei Alter ≤20; 100-199 mg/dL bei Alter ≥ 21; hohe Werte weisen auf das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung hin
• LDL-Cholesterin: <70 mg/dL für Menschen mit nachgewiesener Herz-Kreislauf-Erkrankung oder metabolischem Syndrom; <100 mg/dL für Menschen mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen; <130 mg/dL für Menschen mit geringem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen; hohe Werte weisen auf das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung hin
• HDL-Cholesterin: 40 mg/dL und höher; hohe Werte weisen auf ein verringertes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen hin
• Non-HDL-Cholesterin: 30 mg/dL über dem Zielwert für LDL-Cholesterin; hohe Werte weisen auf das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung hin und
• Triglyceride: <150 mg/dl; hohe Werte weisen auf das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung hin.

Ein Nüchtern-Lipidprofil misst Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin und Triglyceridspiegel. Diese Messungen werden verwendet, um das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung einzuschätzen. Zielbereiche für jede dieser Maßnahmen sind angegeben:

• Gesamtcholesterin: 75-169 mg/dL bei Alter ≤20; 100-199 mg/dL bei Alter ≥ 21; hohe Werte weisen auf das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung hin
• LDL-Cholesterin: <70 mg/dL für Menschen mit nachgewiesener Herz-Kreislauf-Erkrankung oder metabolischem Syndrom; <100 mg/dL für Menschen mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen; <130 mg/dL für Menschen mit geringem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen; hohe Werte weisen auf das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung hin
• HDL-Cholesterin: 40 mg/dL und höher; hohe Werte weisen auf ein verringertes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen hin
• Non-HDL-Cholesterin: 30 mg/dL über dem Zielwert für LDL-Cholesterin; hohe Werte weisen auf das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung hin und
• Triglyceride: <150 mg/dl; hohe Werte weisen auf das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung hin.

Ein Nüchtern-Lipidprofil misst Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin und Triglyceridspiegel. Diese Messungen werden verwendet, um das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung einzuschätzen. Zielbereiche für jede dieser Maßnahmen sind angegeben:

• Gesamtcholesterin: 75-169 mg/dL bei Alter ≤ 20; 100-199 mg/dL bei Alter ≥ 21; hohe Werte weisen auf das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung hin
• LDL-Cholesterin: <70 mg/dL für Menschen mit nachgewiesener Herz-Kreislauf-Erkrankung oder metabolischem Syndrom; <100 mg/dL für Menschen mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen; <130 mg/dL für Menschen mit geringem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen; hohe Werte weisen auf das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung hin
• HDL-Cholesterin: 40 mg/dL und höher; hohe Werte weisen auf ein verringertes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen hin
• Non-HDL-Cholesterin: 30 mg/dL über dem Zielwert für LDL-Cholesterin; hohe Werte weisen auf das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung hin und
• Triglyceride: <150 mg/dl; hohe Werte weisen auf das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung hin.

Durch Biopsie nachgewiesene akute Abstoßung (AR) der Niere (Niere) oder Bauchspeicheldrüse während der ersten 52 Wochen nach der Transplantation. AR-Einstufung nach Standard-Banff*-Kriterien. Sowohl für die Niere als auch für die Bauchspeicheldrüse ist AR als Grad ≥ 1 definiert.

• AR für die Niere: Kriterien von Banff 2007. Der Schweregrad der AR wird als IA, IB, IIA, IIB oder III eingestuft, wobei IA als die mildeste Form der AR und III als die schwerste Form definiert ist.
• AR für die Bauchspeicheldrüse: Banff 2011 Criteria. Der Schweregrad der AR wird als I, II oder III eingestuft, wobei I als die mildeste Form der AR und III als die schwerste Form definiert ist.

AR-Einstufung nach Standard-Banff*-Kriterien. Sowohl für die Niere als auch für die Bauchspeicheldrüse ist AR als Grad ≥ 1 definiert.

• AR für die Niere: Kriterien von Banff 2007. Der Schweregrad der AR wird als IA, IB, IIA, IIB oder III eingestuft, wobei IA als die mildeste Form der AR und III als die schwerste Form definiert ist.
• AR für die Bauchspeicheldrüse: Banff 2011 Criteria. Der Schweregrad der AR wird als I, II oder III eingestuft, wobei I als die mildeste Form der AR und III als die schwerste Form definiert ist.

Humorale Abstoßung (d. h. Antikörper-vermittelte Abstoßung) von:

1. die Niere, definiert durch diffus positive Färbung für C4d, Vorhandensein von zirkulierenden Anti-Donor-Antikörpern und morphologischem Nachweis einer akuten Gewebeverletzung, bestimmt durch lokale Pathologie und,
2. die Bauchspeicheldrüse, definiert durch das Vorhandensein von zirkulierenden Anti-Donor-Antikörpern, und histopathologische Daten, einschließlich morphologischer Anzeichen einer mikrovaskulären Gewebeverletzung und C4d-Färbung in interazinaren Kapillaren, bestimmt durch lokale Pathologie.

Die De-novo-Entwicklung von spenderspezifischen Antikörpern (DSA) ist mit einem erhöhten Risiko einer Transplantatabstoßung verbunden.

Das Vorhandensein von Anti-Histocompatibility Antigen (HLA)-Antikörpern (Alloantikörpern) ist mit einem erhöhten Risiko einer akuten und chronischen Verletzung des Transplantat-Allotransplantats verbunden.

Die Teilnehmer werden nach Nierenbiopsieergebnissen/erhaltener Behandlung stratifiziert.

Im Falle einer ursächlichen Nierenbiopsie:

-Die Diagnose einer akuten zellulären Abstoßung (ACR) unter Verwendung der Banff-2007-Kriterien für Nierenallotransplantat-Pathologie. Diese Kriterien für allotransplantierte Nierenbiopsien sind ein internationaler histopathologischer Klassifikationsstandard. ACR wird durch eine Nierenbiopsie definiert, die eine Banff-2007-Klassifizierung von Grad IA oder höher zeigt, wobei höhere Werte eine schwerere Abstoßung anzeigen. (Referenz: Solez K, Colvin RB et al. Banff 07-Klassifikation der Nieren-Allograft-Pathologie: Aktualisierungen und zukünftige Richtungen. Am J Transplant 2008 8(4): 753-60).

Akronyme und Abkürzungen:

• ACR=akute zelluläre Abstoßung*
• Normal*
• Grenzwertig* (Kriterien für ACR nicht erfüllt)
• Gd.=Note*
• IFTA=Interstitielle Fibrose und tubuläre Atrophie*
• ATG=Anti-Thymozyten-Globulin-Therapie
• IVIG=Intravenöse Immunglobulintherapie
• PO=mündlich
• QD=Täglich *Banff 2007 Nieren-Allotransplantat-Pathologie-Kriterien

Die Teilnehmer werden nach Nierenbiopsieergebnissen/erhaltener Behandlung stratifiziert.

Nachdem eine Biopsie aus Gründen durchgeführt wurde, erhalten Personen häufig eine Behandlung wegen Abstoßung basierend auf den Biopsieergebnissen, die Anzeichen einer Abstoßung zeigen können oder nicht. Einzelheiten zu den Biopsiebefunden und der entsprechenden Behandlung werden für jeden Fall einer Abstoßungsbehandlung bereitgestellt.

Format der Ergebniszusammenfassung: Biopsieergebnisse; Behandlung.

Akronyme und Abkürzungen:

• ACR=akute zelluläre Abstoßung
• IFTA=Interstitielle Fibrose und tubuläre Atrophie
• ATG=Anti-Thymozyten-Globulin-Therapie
• IVIG=Intravenöse Immunglobulintherapie
• Gd = Note
• PO=mündlich
• QD=Täglich

Diese Messung zählt Tod, Transplantatverlust oder nicht nachweisbare C-Peptid-Werte (z. B. C-Peptid < 0,3 ng/ml), die zu jedem Zeitpunkt nach der Transplantation und unabhängig voneinander auftreten.

• Nierentransplantatverlust wurde definiert als 90 aufeinanderfolgende Tage Dialyseabhängigkeit.
• Der Verlust des Pankreastransplantats wurde definiert als die Rückkehr zur exogenen Insulintherapie oder die Einleitung oraler hypoglykämischer Mittel für mehr als 30 Tage.
• Faktische Hypoglykämie aufgrund heimlicher Insulinverabreichung führt zu erhöhten Seruminsulinspiegeln und niedrigen oder nicht nachweisbaren C-Peptid-Spiegeln.

Unerwünschte Ereignisse wurden systematisch erfasst. Anzahl aller Teilnehmer, bei denen mindestens ein unerwünschtes Ereignis (UEs, SAEs) aufgetreten ist, nach zugewiesener Behandlungsgruppe.

Weitere Einzelheiten finden Sie in den Tabellen zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und anderen unerwünschten Ereignissen.

Virusinfektionen nach einer Nierentransplantation sind eine signifikante Quelle für die Morbidität und Mortalität des Empfängers und eine signifikante Ursache für die Dysfunktion und den Verlust von Allotransplantaten.

Spezifische Viren wurden während dieser Studie anhand von Blutproben der Teilnehmer überwacht. Angezeigt wird die Anzahl der Teilnehmer, bei denen BKV- und CMV-Virämie als unerwünschte Ereignisse auftraten, die anhand von Testergebnissen des örtlichen Labors für klinische Pathologie diagnostiziert wurden.