Optimización del uso de NULOJIX® para minimizar la exposición a CNI en trasplantes simultáneos de páncreas y riñón

• Inducción: curso de 5 días de metilprednisolona o equivalente;
• Inducción: Globulina Antitimocito (Conejo);
• Inmunosupresión de mantenimiento: Tacrolimus (o genérico). El investigador del sitio identificará una dosis inicial de tacrolimus a su discreción, para alcanzar los niveles mínimos objetivo, a más tardar 5 días después del trasplante. La dosificación de tacrolimus se iniciará el día de la cirugía o el día postoperatorio 1 dependiendo de cuándo se complete la cirugía durante el día, luego se ajustará a los niveles mínimos objetivo de 8-12 ng/ml durante las primeras 24 semanas posteriores al trasplante, luego ajustado a niveles mínimos objetivo de 5-8 ng/ml a partir de entonces.
• Inmunosupresión de mantenimiento: Micofenolato de mofetilo (o Myfortic (micofenolato de sodio) o genérico).

• Medrol

• Timoglobulina
• ATG (Conejo)

• Programa

• MMF, micofenolato de sodio, CellCept

• Inducción: curso de 5 días de metilprednisolona o equivalente;
• Inducción: Globulina Antitimocito (Conejo);
• Inmunosupresión de mantenimiento: Belatacept
• Inmunosupresión de mantenimiento: Tacrolimus (o genérico): el investigador del sitio identificará una dosis inicial de tacrolimus a su discreción, para lograr los niveles mínimos objetivo a más tardar 5 días después del trasplante. La dosificación de tacrolimus se iniciará el día de la cirugía o el día postoperatorio 1, según el momento del día en que finalice la cirugía. La dosis se ajustará para alcanzar los siguientes niveles mínimos terapéuticos: 5-8 ng/ml durante las primeras 24 semanas postrasplante y luego 3-5 ng/ml hasta el día 280 (semana 40). Los sujetos pueden ser retirados si cumplen con todos los criterios definidos a continuación.
• Inmunosupresión de mantenimiento: Micofenolato de mofetilo (o Myfortic (micofenolato de sodio) o genérico).

• Medrol

• Timoglobulina
• ATG (Conejo)

• Programa

• MMF, micofenolato de sodio, CellCept

• NULOJIX

La TFGe se calculó utilizando la ecuación de la Colaboración Epidemiológica de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI):

• Una puntuación de ≥90 significa que la función renal es normal.
• Una puntuación entre 60 y 89 indica una función renal levemente reducida, lo que apunta a una enfermedad renal.
• Las puntuaciones entre 30 y 59 indican una función renal moderadamente reducida.
• Las puntuaciones entre 15 y 29 indican una función renal severamente reducida.
• Las puntuaciones por debajo de 15 indican insuficiencia renal muy grave o en etapa terminal.

La TFGe se calculó utilizando la ecuación de la Colaboración Epidemiológica de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI):

• Una puntuación de ≥90 significa que la función renal es normal.
• Una puntuación entre 60 y 89 indica una función renal levemente reducida, lo que apunta a una enfermedad renal.
• Las puntuaciones entre 30 y 59 indican una función renal moderadamente reducida.
• Las puntuaciones entre 15 y 29 indican una función renal severamente reducida.
• Las puntuaciones por debajo de 15 indican insuficiencia renal muy grave o en etapa terminal.

Las etapas de la Enfermedad Renal Crónica se definen utilizando el valor de GFR del participante:

• Etapa 1 si el valor de GFR es ≥90 (la función renal es normal)
• Etapa 2 si 60 ≤ GFR < 90 (función renal levemente reducida, lo que apunta a enfermedad renal)
• Etapa 3A si 45 ≤ GFR < 60*
• Etapa 3B si 30 ≤ GFR < 45*
• Etapa 4 si 15 ≤ GFR < 30 (función renal severamente reducida)
• Etapa 5 si GFR < 15 (insuficiencia renal grave o terminal).

Las etapas 3A y 3B indican una función renal moderadamente reducida.*

Las etapas de la Enfermedad Renal Crónica (ERC) se definen utilizando el valor de GFR del participante:

• Etapa 1 si el valor de GFR es ≥ 90 (la función renal es normal)
• Etapa 2 si 60 ≤ GFR < 90 (función renal levemente reducida, lo que apunta a enfermedad renal)
• Etapa 3A si 45 <= GFR < 60*
• Etapa 3B si 30 <= GFR < 45*
• Etapa 4 si 15 ≤ GFR < 30 (función renal severamente reducida)
• Etapa 5 si GFR < 15 (insuficiencia renal grave o terminal).

Las etapas 3A y 3B indican una función renal moderadamente reducida.*

La tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) se calculó utilizando la ecuación de modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD):

• Una puntuación de ≥ 90 significa que la función renal es normal.
• Una puntuación entre 60 y 89 indica una función renal levemente reducida, lo que apunta a una enfermedad renal.
• Las puntuaciones entre 30 y 59 indican una función renal moderadamente reducida.
• Las puntuaciones entre 15 y 29 indican una función renal severamente reducida.
• Las puntuaciones por debajo de 15 indican insuficiencia renal grave o terminal.

La tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) se calculó utilizando la ecuación de la Colaboración epidemiológica de la enfermedad renal crónica (CKD-EPI):

• Una puntuación de ≥ 90 significa que la función renal es normal.
• Una puntuación entre 60 y 89 indica una función renal levemente reducida, lo que apunta a una enfermedad renal.
• Las puntuaciones entre 30 y 59 indican una función renal moderadamente reducida.
• Las puntuaciones entre 15 y 29 indican una función renal severamente reducida.
• Las puntuaciones por debajo de 15 indican insuficiencia renal muy grave o terminal.

Se produjo una estimación de la pendiente, o cambio a lo largo del tiempo, en eGFR utilizando procedimientos de modelado lineal estadístico estándar. Luego, la estimación se volvió a escalar para que pudiera interpretarse como un cambio en la TFGe por mes. Los números positivos indican un aumento de la función renal.

Los números más grandes indican un mayor cambio en la función renal.

La hemoglobina A1c (HbA1c) mide los niveles promedio de glucosa en sangre durante 8 a 12 semanas, por lo que actúa como un indicador útil a largo plazo del control de la glucosa en sangre:

• Un valor por debajo del 6,0% refleja niveles normales,
• 6.0% a 6.4% refleja prediabetes, y
• un valor de ≥ 6,5% refleja diabetes.

La prueba de azúcar en sangre en ayunas (p. ej., glucosa) se usa para ayudar a diagnosticar diabetes, prediabetes y diabetes gestacional.

Valores de referencia de azúcar en sangre (glucosa) en ayunas:

• 70 a 99 mg/dL es normal
• 100 a 125 mg/dL se considera prediabetes
• 126 mg/dL o más en dos pruebas separadas se considera diabetes.

Una medición de la presión arterial consta de dos números: las presiones sistólica y diastólica. La presión sistólica mide la presión en los vasos sanguíneos cuando late el corazón. La presión diastólica mide la presión en los vasos sanguíneos entre los latidos del corazón.

• Las medidas sistólicas <120 y diastólicas <80 se consideran normales.
• Las medidas sistólicas de 120-139 y diastólicas de 80-89 se consideran de riesgo (o prehipertensión).
• Las medidas sistólicas de ≥140 y diastólicas de ≥90 se consideran altas.

Un perfil de lípidos en ayunas mide los niveles de colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL y triglicéridos. Estas medidas se utilizan para evaluar el riesgo de enfermedad cardiovascular. Se proporcionan rangos objetivo para cada una de estas medidas:

• Colesterol total: 75-169 mg/dL si la edad es ≤20; 100-199 mg/dL si la edad es ≥ 21; valores altos indican riesgo de enfermedad cardiovascular
• Colesterol LDL: <70 mg/dL para personas con enfermedad cardiovascular documentada o síndrome metabólico; <100 mg/dL para personas consideradas de alto riesgo de enfermedad cardiovascular; <130 mg/dL para personas consideradas de bajo riesgo de enfermedad cardiovascular; valores altos indican riesgo de enfermedad cardiovascular
• Colesterol HDL: 40 mg/dL y superior; los valores altos indican un riesgo reducido de enfermedad cardiovascular
• Colesterol no HDL: 30 mg/dL por encima del valor objetivo de colesterol LDL; valores altos indican riesgo de enfermedad cardiovascular y
• Triglicéridos: <150 mg/dL; valores altos indican riesgo de enfermedad cardiovascular.

Un perfil de lípidos en ayunas mide los niveles de colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL y triglicéridos. Estas medidas se utilizan para evaluar el riesgo de enfermedad cardiovascular. Se proporcionan rangos objetivo para cada una de estas medidas:

• Colesterol total: 75-169 mg/dL si la edad es ≤20; 100-199 mg/dL si la edad es ≥ 21; valores altos indican riesgo de enfermedad cardiovascular
• Colesterol LDL: <70 mg/dL para personas con enfermedad cardiovascular documentada o síndrome metabólico; <100 mg/dL para personas consideradas de alto riesgo de enfermedad cardiovascular; <130 mg/dL para personas consideradas de bajo riesgo de enfermedad cardiovascular; valores altos indican riesgo de enfermedad cardiovascular
• Colesterol HDL: 40 mg/dL y superior; los valores altos indican un riesgo reducido de enfermedad cardiovascular
• Colesterol no HDL: 30 mg/dL por encima del valor objetivo de colesterol LDL; valores altos indican riesgo de enfermedad cardiovascular y
• Triglicéridos: <150 mg/dL; valores altos indican riesgo de enfermedad cardiovascular.

Un perfil de lípidos en ayunas mide los niveles de colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL y triglicéridos. Estas medidas se utilizan para evaluar el riesgo de enfermedad cardiovascular. Se proporcionan rangos objetivo para cada una de estas medidas:

• Colesterol total: 75-169 mg/dL si la edad es ≤ 20 años; 100-199 mg/dL si la edad es ≥ 21; valores altos indican riesgo de enfermedad cardiovascular
• Colesterol LDL: <70 mg/dL para personas con enfermedad cardiovascular documentada o síndrome metabólico; <100 mg/dL para personas consideradas de alto riesgo de enfermedad cardiovascular; <130 mg/dL para personas consideradas de bajo riesgo de enfermedad cardiovascular; valores altos indican riesgo de enfermedad cardiovascular
• Colesterol HDL: 40 mg/dL y superior; los valores altos indican un riesgo reducido de enfermedad cardiovascular
• Colesterol no HDL: 30 mg/dL por encima del valor objetivo de colesterol LDL; valores altos indican riesgo de enfermedad cardiovascular y
• Triglicéridos: <150 mg/dL; valores altos indican riesgo de enfermedad cardiovascular.

Rechazo agudo (RA) comprobado por biopsia de riñón (renal) o páncreas durante las primeras 52 semanas posteriores al trasplante. Calificación AR utilizando los criterios estándar de Banff*. Tanto para riñón como para páncreas, AR se define como un grado ≥1.

• AR para el riñón: criterios de Banff 2007. La gravedad de AR se clasifica como IA, IB, IIA, IIB o III, con IA definida como la forma más leve de AR y III como la más grave.
• AR para el páncreas: Criterios Banff 2011. La gravedad de la AR se clasifica como I, II o III, definiéndose I como la forma más leve de AR y III como la más grave.

Calificación AR utilizando los criterios estándar de Banff*. Tanto para riñón como para páncreas, AR se define como un grado ≥1.

• AR para el riñón: criterios de Banff 2007. La gravedad de AR se clasifica como IA, IB, IIA, IIB o III, con IA definida como la forma más leve de AR y III como la más grave.
• AR para el páncreas: Criterios Banff 2011. La gravedad de la AR se clasifica en I, II o III, definiéndose I como la forma más leve de AR y III como la más grave.

Rechazo humoral (es decir, rechazo mediado por anticuerpos) de:

1. el riñón definido por tinción positiva difusa para C4d, presencia de anticuerpos anti-donante circulantes y evidencia morfológica de lesión tisular aguda determinada por patología local y,
2. el páncreas definido por la presencia de anticuerpos anti-donante circulantes, y datos histopatológicos que incluyen evidencia morfológica de lesión de tejido microvascular y tinción de C4d en capilares interacinares determinada por patología local.

El desarrollo de novo de anticuerpos específicos del donante (DSA) se asocia con un mayor riesgo de rechazo del injerto.

La presencia de anticuerpos (aloanticuerpos) contra el antígeno de histocompatibilidad (HLA) se asocia con un mayor riesgo de lesiones agudas y crónicas en el aloinjerto de trasplante.

Los participantes se estratifican según los resultados de la biopsia renal/tratamiento recibido.

En el caso de una biopsia renal (riñón) por causa:

-El diagnóstico de rechazo celular agudo (RAC) utilizando los criterios de patología del aloinjerto renal de Banff 2007. Estos criterios para las biopsias de aloinjertos renales son un estándar de clasificación histopatológica internacional. ACR se define por una biopsia renal que demuestra una clasificación de Banff 2007 de Grado IA o superior, donde las puntuaciones más altas indican un rechazo más grave. (Referencia: Solez K, Colvin RB et al. Clasificación Banff 07 de la patología del aloinjerto renal: actualizaciones y direcciones futuras. Am J Transplant 2008 8(4): 753-60).

Acrónimos y abreviaturas:

• ACR=Rechazo Celular Agudo*
• Normal*
• Límite* (criterios para ACR no cumplidos)
• Gd.=Grado*
• IFTA=Fibrosis Intersticial y Atrofia Tubular*
• ATG=Terapia de globulina antitimocito
• IVIG = terapia de inmunoglobulina intravenosa
• PO=Oralmente
• QD=Diario *Criterios de patología del aloinjerto renal de Banff 2007

Los participantes se estratifican según los resultados de la biopsia renal/tratamiento recibido.

Al realizarse una biopsia por causa, las personas a menudo reciben tratamiento para el rechazo según los resultados de la biopsia, que pueden o no revelar signos de rechazo. Se proporcionan detalles de los hallazgos de la biopsia y el tratamiento correspondiente para cada caso de tratamiento por rechazo.

Formato de resumen de resultados: resultados de biopsia; tratamiento.

Acrónimos y abreviaturas:

• ACR=Rechazo Celular Agudo
• IFTA=Fibrosis Intersticial y Atrofia Tubular
• ATG=Terapia de globulina antitimocito
• IVIG = terapia de inmunoglobulina intravenosa
• Gd = Grado
• PO=Oralmente
• QD=Diario

Esta medida cuenta la muerte, la pérdida del injerto o el valor de péptido C indetectable (p. ej., péptido C <0,3 ng/ml) que se producen en cualquier momento posterior al trasplante y son independientes entre sí.

• La pérdida del injerto renal se definió como 90 días consecutivos de dependencia de diálisis.
• La pérdida del injerto de páncreas se definió como el regreso a la terapia con insulina exógena o el inicio de agentes hipoglucemiantes orales durante más de 30 días.
• La hipoglucemia facticia debida a la administración subrepticia de insulina produce niveles elevados de insulina sérica y niveles bajos o indetectables de péptido C.

Los eventos adversos se recopilaron sistemáticamente. Recuentos de todos los participantes que experimentaron al menos un evento adverso (AA, SAE) por grupo de tratamiento asignado.

Consulte las tablas de eventos adversos graves y otros eventos adversos para obtener más detalles.

Las infecciones virales posteriores al trasplante renal son una fuente importante de morbilidad y mortalidad del receptor, y una causa importante de disfunción y pérdida del aloinjerto.

Se monitorearon virus específicos durante este estudio utilizando muestras de sangre de los participantes. Se muestran los recuentos de participantes que experimentaron viremia de BKV y CMV como eventos adversos, diagnosticados por los resultados de las pruebas del laboratorio de patología clínica local.