Ottimizzazione dell'uso di NULOJIX® per ridurre al minimo l'esposizione alla CNI nel trapianto simultaneo di pancreas e rene

• Induzione: corso di 5 giorni di metilprednisolone o equivalente;
• Induzione: globulina anti-timocita (coniglio);
• Immunosoppressione di mantenimento: Tacrolimus (o generico). Lo sperimentatore del sito identificherà una dose iniziale di tacrolimus a sua discrezione, al fine di raggiungere i livelli minimi target, non oltre 5 giorni dopo il trapianto. La somministrazione di tacrolimus verrà iniziata il giorno dell'intervento chirurgico o il giorno post-operatorio 1 a seconda di quando durante il giorno l'intervento è stato completato, quindi regolata a livelli minimi target di 8-12 ng/ml durante le prime 24 settimane post-trapianto, quindi adattato successivamente a livelli minimi target di 5-8 ng/ml.
• Immunosoppressione di mantenimento: micofenolato mofetile (o Myfortic (micofenolato sodico) o generico).

• Medrol

• Timoglobulina
• ATG (coniglio)

• Prograf

• MMF, micofenolato sodico, CellCept

• Induzione: corso di 5 giorni di metilprednisolone o equivalente;
• Induzione: globulina anti-timocita (coniglio);
• Immunosoppressione di mantenimento: Belatacept
• Immunosoppressione di mantenimento: Tacrolimus (o generico)- Lo sperimentatore del sito identificherà una dose iniziale di tacrolimus a sua discrezione, al fine di raggiungere i livelli minimi target entro e non oltre 5 giorni dopo il trapianto. La somministrazione di tacrolimus verrà iniziata il giorno dell'intervento chirurgico o il giorno 1 post-operatorio a seconda di quando durante il giorno l'intervento è stato completato. Il dosaggio sarà aggiustato per raggiungere i seguenti livelli terapeutici minimi: 5-8 ng/ml durante le prime 24 settimane post-trapianto e poi 3-5 ng/ml fino al giorno 280 (settimana 40). I soggetti possono essere ritirati se soddisfano tutti i criteri definiti di seguito.
• Immunosoppressione di mantenimento: micofenolato mofetile (o Myfortic (micofenolato sodico) o generico).

• Medrol

• Timoglobulina
• ATG (coniglio)

• Prograf

• MMF, micofenolato sodico, CellCept

• NULOJIX

L'eGFR è stato calcolato utilizzando l'equazione di collaborazione epidemiologica della malattia renale cronica (CKD-EPI):

• Un punteggio ≥90 indica che la funzione renale è normale.
• Un punteggio compreso tra 60 e 89 indica una funzionalità renale leggermente ridotta, che indica una malattia renale.
• I punteggi tra 30 e 59 indicano una funzionalità renale moderatamente ridotta.
• I punteggi tra 15 e 29 indicano una funzionalità renale gravemente ridotta.
• I punteggi inferiori a 15 indicano insufficienza renale molto grave o allo stadio terminale.

L'eGFR è stato calcolato utilizzando l'equazione di collaborazione epidemiologica della malattia renale cronica (CKD-EPI):

• Un punteggio ≥90 indica che la funzione renale è normale.
• Un punteggio compreso tra 60 e 89 indica una funzionalità renale leggermente ridotta, che indica una malattia renale.
• I punteggi tra 30 e 59 indicano una funzionalità renale moderatamente ridotta.
• I punteggi tra 15 e 29 indicano una funzionalità renale gravemente ridotta.
• I punteggi inferiori a 15 indicano insufficienza renale molto grave o allo stadio terminale.

Gli stadi della malattia renale cronica sono definiti utilizzando il valore GFR del partecipante:

• Stadio 1 se il valore GFR è ≥90 (la funzionalità renale è normale)
• Stadio 2 se 60 ≤ GFR <90 (funzione renale lievemente ridotta, che indica una malattia renale)
• Stadio 3A se 45 ≤ GFR < 60*
• Stadio 3B se 30 ≤ GFR < 45*
• Stadio 4 se 15 ≤ GFR < 30 (funzione renale gravemente ridotta)
• Stadio 5 se GFR < 15 (insufficienza renale grave o allo stadio terminale).

Gli stadi 3A e 3B indicano una funzionalità renale moderatamente ridotta.*

Gli stadi della malattia renale cronica (CKD) sono definiti utilizzando il valore GFR del partecipante:

• Stadio 1 se il valore GFR è ≥ 90 (la funzionalità renale è normale)
• Stadio 2 se 60 ≤ GFR <90 (funzione renale lievemente ridotta, che indica una malattia renale)
• Stadio 3A se 45 <= GFR < 60*
• Stadio 3B se 30 <= GFR < 45*
• Stadio 4 se 15 ≤ GFR < 30 (funzione renale gravemente ridotta)
• Stadio 5 se GFR < 15 (insufficienza renale grave o allo stadio terminale).

Gli stadi 3A e 3B indicano una funzionalità renale moderatamente ridotta.*

La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) è stata calcolata utilizzando l'equazione Modification of Diet in Renal Disease (MDRD):

• Un punteggio ≥ 90 indica che la funzionalità renale è normale.
• Un punteggio compreso tra 60 e 89 indica una funzionalità renale leggermente ridotta, che indica una malattia renale.
• I punteggi tra 30 e 59 indicano una funzionalità renale moderatamente ridotta.
• I punteggi tra 15 e 29 indicano una funzionalità renale gravemente ridotta.
• I punteggi inferiori a 15 indicano insufficienza renale grave o allo stadio terminale.

Il tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) è stato calcolato utilizzando l'equazione di collaborazione epidemiologica della malattia renale cronica (CKD-EPI):

• Un punteggio ≥ 90 indica che la funzionalità renale è normale.
• Un punteggio compreso tra 60 e 89 indica una funzionalità renale leggermente ridotta, che indica una malattia renale.
• I punteggi tra 30 e 59 indicano una funzionalità renale moderatamente ridotta.
• I punteggi tra 15 e 29 indicano una funzionalità renale gravemente ridotta.
• Punteggi inferiori a 15 indicano insufficienza renale molto grave o allo stadio terminale.

È stata prodotta una stima della pendenza, o cambiamento nel tempo, in eGFR utilizzando procedure di modellazione lineare statistica standard. La stima è stata quindi ridimensionata in modo da poter essere interpretata come una variazione di eGFR al mese. I numeri positivi indicano un aumento della funzionalità renale.

Numeri più grandi indicano un maggiore cambiamento nella funzione renale.

L'emoglobina A1c (HbA1c) misura i livelli medi di glucosio nel sangue nell'arco di 8-12 settimane, fungendo quindi da utile misuratore a lungo termine del controllo della glicemia:

• Un valore inferiore al 6,0% riflette livelli normali,
• Dal 6,0% al 6,4% riflette il prediabete e
• un valore ≥ 6,5% riflette il diabete.

Il test della glicemia a digiuno (ad es. Glucosio) viene utilizzato per aiutare a diagnosticare il diabete, il prediabete e il diabete gestazionale.

Valori di riferimento della glicemia (glucosio) a digiuno:

• Da 70 a 99 mg/dL è normale
• Da 100 a 125 mg/dL è considerato prediabete
• 126 mg/dL o più su due test separati è considerato diabete.

Una misurazione della pressione sanguigna è composta da due numeri: la pressione sistolica e quella diastolica. La pressione sistolica misura la pressione nei vasi sanguigni quando il cuore batte. La pressione diastolica misura la pressione nei vasi sanguigni tra i battiti del cuore.

• Le misure sistoliche <120 e le misure diastoliche <80 sono considerate normali.
• Le misure sistoliche di 120-139 e le misure diastoliche di 80-89 sono considerate a rischio (o pre-ipertensione).
• Le misure sistoliche ≥140 e le misure diastoliche ≥90 sono considerate elevate.

Un profilo lipidico a digiuno misura i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo HDL e trigliceridi. Queste misurazioni sono utilizzate per valutare il proprio rischio di malattie cardiovascolari. Vengono forniti gli intervalli obiettivo per ciascuna di queste misure:

• Colesterolo totale: 75-169 mg/dL se età ≤20; 100-199 mg/dL se età ≥ 21 anni; valori elevati indicano il rischio di malattie cardiovascolari
• Colesterolo LDL: <70 mg/dL per le persone con malattia cardiovascolare documentata o sindrome metabolica; <100 mg/dL per le persone considerate ad alto rischio di malattie cardiovascolari; <130 mg/dL per le persone considerate a basso rischio di malattie cardiovascolari; valori elevati indicano il rischio di malattie cardiovascolari
• Colesterolo HDL: 40mg/dL e superiore; valori elevati indicano un ridotto rischio di malattie cardiovascolari
• Colesterolo non HDL: 30 mg/dL sopra il valore target per il colesterolo LDL; valori elevati indicano il rischio di malattie cardiovascolari e
• Trigliceridi: <150 mg/dL; valori elevati indicano il rischio di malattie cardiovascolari.

Un profilo lipidico a digiuno misura i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo HDL e trigliceridi. Queste misurazioni sono utilizzate per valutare il proprio rischio di malattie cardiovascolari. Vengono forniti gli intervalli obiettivo per ciascuna di queste misure:

• Colesterolo totale: 75-169 mg/dL se età ≤20; 100-199 mg/dL se età ≥ 21 anni; valori elevati indicano il rischio di malattie cardiovascolari
• Colesterolo LDL: <70 mg/dL per le persone con malattia cardiovascolare documentata o sindrome metabolica; <100 mg/dL per le persone considerate ad alto rischio di malattie cardiovascolari; <130 mg/dL per le persone considerate a basso rischio di malattie cardiovascolari; valori elevati indicano il rischio di malattie cardiovascolari
• Colesterolo HDL: 40mg/dL e superiore; valori elevati indicano un ridotto rischio di malattie cardiovascolari
• Colesterolo non HDL: 30 mg/dL sopra il valore target per il colesterolo LDL; valori elevati indicano il rischio di malattie cardiovascolari e
• Trigliceridi: <150 mg/dL; valori elevati indicano il rischio di malattie cardiovascolari.

Un profilo lipidico a digiuno misura i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo HDL e trigliceridi. Queste misurazioni sono utilizzate per valutare il proprio rischio di malattie cardiovascolari. Vengono forniti gli intervalli obiettivo per ciascuna di queste misure:

• Colesterolo totale: 75-169 mg/dL se età ≤ 20; 100-199 mg/dL se età ≥ 21 anni; valori elevati indicano il rischio di malattie cardiovascolari
• Colesterolo LDL: <70 mg/dL per le persone con malattia cardiovascolare documentata o sindrome metabolica; <100 mg/dL per le persone considerate ad alto rischio di malattie cardiovascolari; <130 mg/dL per le persone considerate a basso rischio di malattie cardiovascolari; valori elevati indicano il rischio di malattie cardiovascolari
• Colesterolo HDL: 40mg/dL e superiore; valori elevati indicano un ridotto rischio di malattie cardiovascolari
• Colesterolo non HDL: 30 mg/dL sopra il valore target per il colesterolo LDL; valori elevati indicano il rischio di malattie cardiovascolari e
• Trigliceridi: <150 mg/dL; valori elevati indicano il rischio di malattie cardiovascolari.

Rigetto acuto (AR) del rene (renale) o del pancreas comprovato da biopsia durante le prime 52 settimane post-trapianto. Classificazione AR utilizzando i criteri Banff* standard. Sia per il rene che per il pancreas, AR è definito come un grado ≥1.

• AR per il rene: criteri Banff 2007. La gravità dell'AR è classificata come IA, IB, IIA, IIB o III, con IA definita come la forma più lieve di AR e III come la più grave.
• AR per il pancreas: Banff 2011 Criteri. La gravità dell'AR è classificata come I, II o III, con I definita come la forma più lieve di AR e III come la più grave.

Classificazione AR utilizzando i criteri Banff* standard. Sia per il rene che per il pancreas, AR è definito come un grado ≥1.

• AR per il rene: criteri Banff 2007. La gravità dell'AR è classificata come IA, IB, IIA, IIB o III, con IA definita come la forma più lieve di AR e III come la più grave.
• AR per il pancreas: Banff 2011 Criteri. La gravità dell'AR è classificata come I, II o III, con I definita come la forma più lieve di AR e III come la più grave.

Rigetto umorale (cioè rigetto mediato da anticorpi) di:

1. il rene come definito da colorazione diffusamente positiva per C4d, presenza di anticorpi circolanti anti-donatore e evidenza morfologica di danno tissutale acuto determinato dalla patologia locale e,
2. il pancreas come definito dalla presenza di anticorpi circolanti anti-donatore e dati istopatologici tra cui evidenza morfologica di danno tissutale microvascolare e colorazione C4d nei capillari interacinari determinata dalla patologia locale.

Lo sviluppo de novo di anticorpi specifici del donatore (DSA) è associato ad un aumentato rischio di rigetto del trapianto.

La presenza di anticorpi (alloanticorpi) anti-antigene di istocompatibilità (HLA) è associata ad un aumentato rischio di danno acuto e cronico all'allotrapianto.

I partecipanti sono stratificati in base ai risultati della biopsia renale/trattamento ricevuto.

In caso di biopsia renale (renale) per causa:

-La diagnosi di rigetto cellulare acuto (ACR) utilizzando i criteri di patologia dell'allotrapianto renale di Banff 2007. Questi criteri per le biopsie di allotrapianti renali sono uno standard internazionale di classificazione istopatologica. L'ACR è definito da una biopsia renale che dimostra una classificazione Banff 2007 di Grado IA o superiore, con punteggi più alti che indicano un rigetto più grave. (Rif: Solez K, Colvin RB et al. Classificazione Banff 07 della patologia del trapianto renale: aggiornamenti e direzioni future. Am J Transplant 2008 8(4): 753-60).

Acronimi e Abbreviazioni:

• ACR=rigetto cellulare acuto*
• Normale*
• Borderline* (criteri per ACR non soddisfatti)
• Gd.=Grado*
• IFTA=Fibrosi interstiziale e atrofia tubulare*
• ATG=Terapia con globuline anti-timociti
• IVIG=Terapia immunoglobulinica endovenosa
• PO=Oralmente
• QD=Giornalmente *Criteri di patologia dell'allotrapianto renale di Banff 2007

I partecipanti sono stratificati in base ai risultati della biopsia renale/trattamento ricevuto.

Dopo aver eseguito una biopsia per causa, le persone spesso ricevono un trattamento per il rigetto in base ai risultati della biopsia, che possono o meno rivelare segni di rigetto. I dettagli dei risultati della biopsia e del trattamento corrispondente sono forniti per ogni istanza di trattamento per il rigetto.

Formato di riepilogo dei risultati: risultati della biopsia; trattamento.

Acronimi e Abbreviazioni:

• ACR=rigetto cellulare acuto
• IFTA=Fibrosi interstiziale e atrofia tubulare
• ATG=Terapia con globuline anti-timociti
• IVIG=Terapia immunoglobulinica endovenosa
• Gd = Grado
• PO=Oralmente
• QD=Giornaliero

Questa misura conta la morte, la perdita del trapianto o il valore non rilevabile del peptide C (ad esempio, peptide C <0,3 ng/mL) che si verificano in qualsiasi momento dopo il trapianto e indipendentemente l'uno dall'altro.

• La perdita del trapianto renale è stata definita come 90 giorni consecutivi di dipendenza dalla dialisi.
• La perdita del trapianto di pancreas è stata definita come il ritorno alla terapia insulinica esogena o l'inizio di agenti ipoglicemizzanti orali per più di 30 giorni.
• L'ipoglicemia fittizia dovuta alla somministrazione surrettizia di insulina provoca livelli elevati di insulina nel siero e livelli di peptide C bassi o non rilevabili.

Gli eventi avversi sono stati raccolti sistematicamente. Conteggio di tutti i partecipanti che hanno manifestato almeno un evento avverso (AE, SAE) per gruppo di trattamento assegnato.

Fare riferimento alle tabelle Eventi avversi gravi e Altri eventi avversi per maggiori dettagli.

Le infezioni virali successive al trapianto renale sono una fonte significativa di morbilità e mortalità del ricevente e una causa significativa di disfunzione e perdita dell'allotrapianto.

Durante questo studio sono stati monitorati virus specifici utilizzando campioni di sangue dei partecipanti. Vengono visualizzati i conteggi dei partecipanti che hanno manifestato viremia BKV e CMV come eventi avversi, diagnosticati dai risultati dei test del laboratorio di patologia clinica locale.