BYL719 et létrozole chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein métastatique à récepteurs hormonaux positifs

Critère d'intégration

• Les patients doivent fournir un consentement écrit éclairé.
• Les patients doivent être >/= 18 ans.
• Statut de performance ECOG 0 - 1.
• Carcinome mammaire invasif clinique de stade IV, ER-positif et/ou PR-positif par immunohistochimie (IHC) et HER2 négatif (par IHC ou ISH). Les patients peuvent avoir une maladie mesurable ou non mesurable, les deux sont autorisés.
• Un minimum de 10 patients dans l'essai (~ 50 %) devront avoir une mutation PIK3CA dans leur cancer
• Les patientes doivent avoir eu au moins une ligne d'hormonothérapie dans le cadre métastatique, ou avoir reçu un diagnostic de cancer du sein métastatique pendant ou dans l'année suivant l'hormonothérapie adjuvante. Il n'y a pas de limite aux lignes de traitement antérieur dans le cadre métastatique.
• Les patients doivent disposer de tissus disponibles (blocs archivés en paraffine fixés au formol (FFPB) ou tissus frais congelés provenant du diagnostic initial ou d'un contexte métastatique) pour les études corrélatives. Les tissus doivent être localisés et disponibles au moment de l'inscription (les tissus doivent être soumis dans les 3 semaines suivant le début de l'étude). Les patients ne pourront pas commencer les médicaments à l'étude sans la disponibilité des tissus.
• Espérance de vie ≥ 6 mois

• Les patients doivent avoir une fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate. Tous les tests de laboratoire doivent être obtenus moins d'une semaine après l'entrée à l'étude. Ceci comprend:

  1. NAN >/= 1 500/mm3
  2. numération plaquettaire >/=100 000/mm3
  3. HgB ≥ 9 g/dL
  4. Créatinine ≤ 1,5x LSN
  5. RIN ≤ 2
  6. Glycémie à jeun ≤ 140 mg/dL
  7. HgBA1C ≤ 8%
  8. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN (Patients avec syndrome de Gilbert connu, bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN, avec bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN)
  9. SGOT, SGPT ≤ 3 X LSN si aucune métastase hépatique n'est présente
  10. SGOT, SGPT ≤ 5 X LSN si présence de métastases hépatiques
• Les patients doivent être capables d'avaler et de retenir les médicaments par voie orale.

• Les patientes doivent être ménopausées. Les sujets féminins post-ménopausiques doivent être définis avant l'inscription au protocole par l'un des éléments suivants :

  1. Sujets âgés d'au moins 55 ans ; OU
  2. Sujets de moins de 55 ans et présentant une aménorrhée naturelle (spontanée) depuis au moins 12 mois ou des valeurs d'hormone folliculo-stimulante (FSH) ≥ 40 UI/L et des taux d'estradiol </= 20 UI/L ; OU
  3. Ovariectomie bilatérale antérieure ; OU

  4. Castration radiologique antérieure avec aménorrhée depuis au moins 6 mois

     REMARQUE : Le traitement avec un agoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LH-RH) (tel que l'acétate de goséréline ou l'acétate de leuprolide) n'est pas autorisé pour l'induction de la suppression ovarienne.

• Les patients doivent effectuer toutes les évaluations de dépistage comme indiqué dans le protocole.

Critère d'exclusion

• Cancer du sein localement résécable résécable.
• Tout type de syndrome de malabsorption affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale.
• Patients présentant un diabète sucré cliniquement manifeste (traité et/ou signes cliniques ou avec une glycémie à jeun >/= 140 mg/dL / 7,8 mmol/L), des antécédents de diabète sucré gestationnel ou un diabète sucré induit par des stéroïdes documenté.
• Patients ayant reçu une radiothérapie </= 2 semaines avant l'entrée à l'étude. Les patients ayant reçu une radiothérapie antérieure doivent être guéris de la toxicité (≤ grade 1) induite par ce traitement.
• Patients ayant reçu une thérapie anticancéreuse systémique telle qu'une chimiothérapie, une immunothérapie et/ou une thérapie biologique </= 4 semaines avant l'entrée dans l'étude. Une thérapie anticancéreuse concomitante (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique) autre que celles spécifiées dans le protocole n'est pas autorisée pendant la participation à l'étude. Les patients doivent avoir interrompu les thérapies anticancéreuses ci-dessus pendant 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude, ainsi que s'être remis d'une toxicité (jusqu'à un grade ≤ 1, à l'exception de l'alopécie) induite par des traitements antérieurs. Tout médicament expérimental doit être arrêté 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude.
• Thérapie hormonale / endocrinienne antérieure </= 2 semaines avant l'entrée à l'étude. Les patients doivent avoir récupéré d'une toxicité > grade 1, sauf pour l'alopécie.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de PI3K. L'utilisation préalable d'inhibiteurs d'Akt ou de mTOR est autorisée.
• Patients ayant reçu des médicaments à base de plantes </= 2 semaines avant l'entrée à l'étude. Les médicaments à base de plantes comprennent, mais sans s'y limiter : le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng.
• Utilisation de médicaments modificateurs du CYP3A4
• Patients qui reçoivent actuellement des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes (TdP) et le traitement ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant le début du traitement médicamenteux à l'étude.
• Patients ayant des antécédents familiaux de syndrome du QT long congénital
• Patients présentant des taux anormaux de calcium, de potassium ou de magnésium qui ne peuvent pas être corrigés de manière adéquate dans la plage normale avant le début des médicaments à l'étude

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

  1. infection en cours ou active nécessitant des antibiotiques parentéraux
  2. altération de la fonction pulmonaire (BPCO > grade 2, affections pulmonaires nécessitant une oxygénothérapie)
  3. insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe III ou IV de la classification de la New York Heart Association pour les maladies cardiaques)
  4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %
  5. angine de poitrine instable, angioplastie, stenting ou infarctus du myocarde dans les 6 mois
  6. hypertension non contrôlée dans les 2 semaines suivant le début de l'étude (pression artérielle systolique > 180 mm Hg ou pression artérielle diastolique > 110 mm Hg, découverte lors de deux mesures consécutives séparées par une période de 1 ou 2 semaines malgré un soutien médical adéquat)
  7. arythmie cardiaque cliniquement significative (contractions ventriculaires prématurées multifocales, bigéminie, trigéminie, tachycardie ventriculaire symptomatique ou nécessitant un traitement [National Cancer Institute -Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0, grade 3]
  8. QTcF ≥ 480 msec sur ECG de dépistage
  9. antécédents connus d'allongement de l'intervalle QT/QTc ou de torsades de pointes (TdP)
  10. Sous-décalage ou sus-décalage du segment ST ≥ 1,5 mm dans 2 dérivations ou plus
  11. Diarrhée de toute cause ≥ CTCAE grade 2
  12. maladie psychiatrique/situations sociales qui compromettraient la sécurité du patient ou limiteraient le respect des exigences de l'étude, y compris la tenue d'un journal d'observance/de pilules
  13. patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques (les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales doivent être cliniquement stables pendant plus de 4 semaines à compter de la fin de la radiothérapie)
  14. patients ayant des antécédents connus d'insuffisance hépatique ou rénale chronique
  15. patients ayant des antécédents connus de pancréatite chronique ou aiguë

Les individus de toutes les races et groupes ethniques sont éligibles pour cet essai. Il n'y a pas de biais en faveur de l'âge ou de la race dans l'essai clinique décrit. Cet essai est ouvert à l'engagement des femmes.