BYL719 en letrozol bij postmenopauzale patiënten met hormoonreceptor-positieve gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria

• Patiënten moeten geïnformeerde schriftelijke toestemming geven.
• Patiënten moeten >/= 18 jaar oud zijn.
• ECOG-prestatiestatus 0 - 1.
• Klinisch stadium IV invasief mammacarcinoom, ER-positief en/of PR-positief door immunohistochemie (IHC) en HER2-negatief (door IHC of ISH). Patiënten kunnen een meetbare of niet-meetbare ziekte hebben, beide zijn toegestaan.
• Minimaal 10 patiënten in de studie (~50%) zullen een PIK3CA-mutatie in hun kanker moeten hebben
• Patiënten moeten ten minste één lijn met endocriene therapie hebben gehad in de gemetastaseerde setting, of gediagnosticeerd zijn met gemetastaseerde borstkanker tijdens of binnen 1 jaar na adjuvante endocriene therapie. Er is geen limiet op lijnen van eerdere behandeling in de gemetastaseerde setting.
• Patiënten moeten beschikbaar weefsel hebben (gearchiveerde, in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde blokken (FFPB) of vers ingevroren weefsel van de oorspronkelijke diagnose of metastatische setting) voor correlatieve onderzoeken. Weefsel moet gelokaliseerd en beschikbaar zijn op het moment van registratie (weefsel moet binnen 3 weken na aanvang van het onderzoek worden ingediend). Patiënten kunnen niet met de studiegeneesmiddelen beginnen zonder dat er weefsel beschikbaar is.
• Levensverwachting ≥ 6 maanden

• Patiënten moeten een adequate hematologische, lever- en nierfunctie hebben. Alle laboratoriumtests moeten binnen 1 week na aanvang van het onderzoek worden verkregen. Dit bevat:

  1. ANC >/= 1.500/mm3
  2. aantal bloedplaatjes >/=100.000/mm3
  3. HgB ≥ 9 g/dl
  4. Creatinine ≤ 1,5x ULN
  5. INR ≤ 2
  6. Nuchtere plasmaglucose ≤ 140 mg/dL
  7. HgBA1C ≤ 8%
  8. Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (patiënten met bekend syndroom van Gilbert, een totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN, met direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN)
  9. SGOT, SGPT ≤ 3 X ULN als er geen levermetastase aanwezig is
  10. SGOT, SGPT ≤ 5 X ULN indien levermetastasen aanwezig zijn
• Patiënten moeten orale medicatie kunnen doorslikken en vasthouden.

• Patiënten moeten postmenopauzaal zijn. Postmenopauzale vrouwelijke proefpersonen moeten voorafgaand aan protocolregistratie worden gedefinieerd op een van de volgende manieren:

  1. Onderwerpen minstens 55 jaar oud; OF
  2. Proefpersonen jonger dan 55 jaar en natuurlijke (spontane) amenorroe gedurende ten minste 12 maanden of follikelstimulerend hormoon (FSH)-waarden ≥ 40 IE/L en oestradiolspiegels </= 20 IE/L; OF
  3. Eerdere bilaterale ovariëctomie; OF

  4. Voorafgaande bestralingscastratie met amenorroe gedurende ten minste 6 maanden

     OPMERKING: Behandeling met een luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LH-RH)-agonist (zoals gosereline-acetaat of leuprolide-acetaat) is niet toegestaan ​​voor de inductie van ovariële onderdrukking.

• Patiënten moeten alle screeningbeoordelingen voltooien zoals beschreven in het protocol.

Uitsluitingscriteria

• Lokaal recidiverende resectabele borstkanker.
• Elke vorm van malabsorptiesyndroom die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt.
• Patiënten met klinisch manifeste diabetes mellitus (behandelde en/of klinische symptomen of met nuchtere glucose >/= 140 mg/dl / 7,8 mmol/l), voorgeschiedenis van zwangerschapsdiabetes of gedocumenteerde steroïde-geïnduceerde diabetes mellitus.
• Patiënten die </= 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie radiotherapie hebben gekregen. Patiënten die eerder radiotherapie hebben gekregen, moeten hersteld zijn van de toxiciteit (≤ graad 1) veroorzaakt door deze behandeling.
• Patiënten die systemische antikankertherapie hebben gekregen, zoals chemotherapie, immunotherapie en/of biologische therapie </= 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie. Gelijktijdige antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie) anders dan die gespecificeerd in het protocol is niet toegestaan ​​tijdens deelname aan de studie. Patiënten moeten de bovenstaande kankertherapieën gedurende 4 weken vóór de eerste dosis onderzoeksmedicatie hebben stopgezet en hersteld zijn van toxiciteit (tot ≤ dan graad 1, behalve voor alopecia) veroorzaakt door eerdere behandelingen. Alle onderzoeksgeneesmiddelen moeten 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie worden stopgezet.
• Voorafgaande hormonale / endocriene therapie </= 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie. Patiënten moeten hersteld zijn van toxiciteit > graad 1, met uitzondering van alopecia.
• Voorafgaande therapie met een PI3K-remmer. Voorafgaand gebruik van Akt- of mTOR-remmers is toegestaan.
• Patiënten die </= 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie kruidenmedicatie hebben gekregen. Kruidenmedicijnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng.
• Gebruik van geneesmiddelen die CYP3A4-modificatoren zijn
• Patiënten die momenteel medicatie krijgen met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van Torsades de Pointes (TdP) en de behandeling kunnen niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel wordt gestart.
• Patiënten met een familiegeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom
• Patiënten met abnormale calcium-, kalium- of magnesiumspiegels die niet adequaat kunnen worden gecorrigeerd tot binnen het normale bereik voorafgaand aan de start van de onderzoeksgeneesmiddelen

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot:

  1. aanhoudende of actieve infectie waarvoor parenterale antibiotica nodig zijn
  2. aantasting van de longfunctie (COPD > graad 2, longaandoeningen die zuurstoftherapie vereisen)
  3. symptomatisch congestief hartfalen (klasse III of IV van de New York Heart Association-classificatie voor hartaandoeningen)
  4. Linkerventriculaire ejectiefractie (LVEF) < 50%
  5. onstabiele angina pectoris, angioplastiek, stenting of myocardinfarct binnen 6 maanden
  6. ongecontroleerde hypertensie binnen 2 weken na aanvang van de studie (systolische bloeddruk > 180 mm Hg of diastolische bloeddruk > 110 mm Hg, gevonden bij twee opeenvolgende metingen gescheiden door een periode van 1 of 2 weken ondanks adequate medische ondersteuning)
  7. klinisch significante hartritmestoornissen (multifocale premature ventriculaire contracties, bigeminie, trigeminie, ventriculaire tachycardie die symptomatisch is of behandeling vereist [National Cancer Institute -Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 4.0, graad 3]
  8. QTcF ≥ 480 msec op screening ECG
  9. bekende voorgeschiedenis van QT/QTc-verlenging of Torsades de Pointes (TdP)
  10. ST-depressie of elevatie van ≥ 1,5 mm in 2 of meer afleidingen
  11. Diarree van welke oorzaak dan ook ≥ CTCAE graad 2
  12. psychiatrische ziekte/sociale situaties die de veiligheid van de patiënt in gevaar brengen of de naleving van de studievereisten beperken, waaronder het bijhouden van een dagboek voor therapietrouw/pillen
  13. patiënten met symptomatische hersenmetastasen (patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen moeten klinisch stabiel zijn gedurende meer dan 4 weken na voltooiing van de bestralingsbehandeling)
  14. patiënten met een bekende voorgeschiedenis van chronisch lever- of nierfalen
  15. patiënten met een bekende voorgeschiedenis van chronische of acute pancreatitis

Individuen van alle rassen en etnische groepen komen in aanmerking voor deze proef. Er is geen voorkeur voor leeftijd of ras in de geschetste klinische proef. Deze proef staat open voor de opbouw van vrouwen.