BYL719 a letrozol u postmenopauzálních pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory

Kritéria pro zařazení

• Pacienti musí poskytnout informovaný písemný souhlas.
• Pacienti musí být ve věku >/= 18 let.
• Stav výkonu ECOG 0 - 1.
• Invazivní karcinom mléčné žlázy klinického stadia IV, ER-pozitivní a/nebo PR-pozitivní imunohistochemicky (IHC) a HER2 negativní (pomocí IHC nebo ISH). Pacienti mohou mít buď měřitelné nebo neměřitelné onemocnění, obojí je povoleno.
• Minimálně 10 pacientů ve studii (~50 %) bude muset mít mutaci PIK3CA v jejich rakovině
• Pacientky musí mít alespoň jednu linii endokrinní terapie v metastatickém nastavení nebo musí být diagnostikován metastatický karcinom prsu během adjuvantní endokrinní terapie nebo do 1 roku od ní. U metastatického onemocnění není počet linií předchozí léčby omezen.
• Pacienti musí mít k dispozici tkáň (archivované bloky zalité v parafínu fixované formalínem (FFPB) nebo čerstvou zmrazenou tkáň z původní diagnózy nebo metastatického nastavení) pro korelativní studie. Tkáň musí být umístěna a dostupná v době registrace (tkáň musí být předložena do 3 týdnů od zahájení studie). Pacienti nebudou moci začít studovat léky bez dostupnosti tkání.
• Předpokládaná délka života ≥ 6 měsíců

• Pacienti musí mít odpovídající hematologické, jaterní a renální funkce. Všechny laboratorní testy musí být získány méně než 1 týden od vstupu do studie. To zahrnuje:

  1. ANC >/= 1500/mm3
  2. počet krevních destiček >/=100 000/mm3
  3. HgB ≥ 9 g/dl
  4. Kreatinin ≤ 1,5x ULN
  5. INR ≤ 2
  6. Plazmatická glukóza nalačno ≤ 140 mg/dl
  7. HgBA1C ≤ 8 %
  8. Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Pacienti se známým Gilbertovým syndromem, celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN, s přímým bilirubinem ≤ 1,5 x ULN)
  9. SGOT, SGPT ≤ 3 X ULN, pokud nejsou přítomny žádné jaterní metastázy
  10. SGOT, SGPT ≤ 5 X ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
• Pacienti musí být schopni polykat a uchovávat perorální léky.

• Pacientky musí být po menopauze. Ženy po menopauze by měly být definovány před zařazením do protokolu kterýmkoli z následujících:

  1. Subjekty ve věku alespoň 55 let; NEBO
  2. Subjekty mladší 55 let a přirozená (spontánní) amenorea po dobu alespoň 12 měsíců nebo hodnoty folikuly stimulujícího hormonu (FSH) ≥ 40 IU/l a hladiny estradiolu ≥ 20 IU/l; NEBO
  3. Předchozí bilaterální ooforektomie; NEBO

  4. Předchozí radiační kastrace s amenoreou po dobu minimálně 6 měsíců

     POZNÁMKA: Léčba agonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LH-RH) (jako je goserelin acetát nebo leuprolid acetát) není povolena pro indukci ovariální suprese.

• Pacienti musí dokončit všechna screeningová hodnocení, jak je uvedeno v protokolu.

Kritéria vyloučení

• Lokálně recidivující resekabilní karcinom prsu.
• Jakýkoli druh malabsorpčního syndromu významně ovlivňující gastrointestinální funkce.
• Pacientky s klinicky manifestním diabetes mellitus (léčeným a/nebo klinickými příznaky nebo s glukózou nalačno >/= 140 mg/dl / 7,8 mmol/l), anamnézou gestačního diabetes mellitus nebo dokumentovaným diabetes mellitus vyvolaným steroidy.
• Pacienti, kteří podstoupili radiační terapii </= 2 týdny před vstupem do studie. Pacienti, kteří podstoupili předchozí radioterapii, se musí zotavit z toxicity (≤ stupeň 1) vyvolané touto léčbou.
• Pacienti, kteří podstoupili systémovou protinádorovou léčbu, jako je chemoterapie, imunoterapie a/nebo biologická léčba </= 4 týdny před vstupem do studie. Jiná současná protinádorová léčba (chemoterapie, imunoterapie, biologická léčba) než ta, která je uvedena v protokolu, není během účasti ve studii povolena. Pacienti museli přerušit výše uvedené terapie rakoviny po dobu 4 týdnů před první dávkou studovaného léku a také se museli zotavit z toxicity (do < než 1. stupně, s výjimkou alopecie) vyvolané předchozími léčbami. Jakákoli hodnocená léčiva by měla být vysazena 4 týdny před první dávkou studovaného léčiva.
• Předchozí hormonální / endokrinní terapie </= 2 týdny před vstupem do studie. Pacienti se musí zotavit z toxicity > 1. stupně, s výjimkou alopecie.
• Předchozí léčba inhibitorem PI3K. Předchozí použití Akt nebo inhibitorů mTOR je povoleno.
• Pacienti, kteří dostávali bylinné léky </= 2 týdny před vstupem do studie. Rostlinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na: třezalku tečkovanou, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen.
• Užívání léků, které jsou modifikátory CYP3A4
• Pacienti, kteří v současné době dostávají léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukce Torsades de Pointes (TdP) a léčbu nelze před zahájením léčby studovaným lékem přerušit ani přejít na jinou medikaci.
• Pacienti s rodinnou anamnézou vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu
• Pacienti s abnormálními hladinami vápníku, draslíku nebo hořčíku, které nelze před zahájením léčby studovanými léky adekvátně upravit na normální rozmezí

• Nekontrolovaná interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

  1. probíhající nebo aktivní infekce vyžadující parenterální antibiotika
  2. poškození plicních funkcí (CHOPN > 2. stupně, plicní stavy vyžadující kyslíkovou terapii)
  3. symptomatické městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV klasifikace srdeční choroby podle New York Heart Association)
  4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %
  5. nestabilní angina pectoris, angioplastika, stentování nebo infarkt myokardu do 6 měsíců
  6. nekontrolovaná hypertenze do 2 týdnů od zahájení studie (systolický krevní tlak > 180 mm Hg nebo diastolický krevní tlak > 110 mm Hg, zjištěný při dvou po sobě jdoucích měřeních oddělených 1 nebo 2 týdny navzdory dostatečné lékařské podpoře)
  7. klinicky významná srdeční arytmie (multifokální předčasné komorové kontrakce, bigemie, trigeminie, ventrikulární tachykardie, která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu [National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0, grade 3]
  8. QTcF ≥ 480 ms na screeningovém EKG
  9. známá historie prodloužení QT/QTc nebo Torsades de Pointes (TdP)
  10. ST deprese nebo elevace ≥ 1,5 mm ve 2 nebo více svodech
  11. Průjem z jakékoli příčiny ≥ CTCAE stupeň 2
  12. psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by ohrozily bezpečnost pacienta nebo omezily shodu s požadavky studie, včetně vedení deníku shody/pilulky
  13. pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami (pacienti s mozkovými metastázami v anamnéze musí být klinicky stabilní déle než 4 týdny od ukončení radiační léčby)
  14. pacientů se známou anamnézou chronického selhání jater nebo ledvin
  15. pacientů se známou anamnézou chronické nebo akutní pankreatitidy

Pro tuto zkoušku jsou způsobilí jedinci všech ras a etnických skupin. V nastíněné klinické studii není žádné zaujatost vůči věku nebo rase. Tento proces je otevřen pro všechny ženy.