BYL719 und Letrozol bei postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem metastasierendem Brustkrebs

Einschlusskriterien

• Die Patienten müssen eine informierte schriftliche Zustimmung geben.
• Die Patienten müssen >/= 18 Jahre alt sein.
• ECOG-Leistungsstatus 0 - 1.
• Klinisches invasives Mammakarzinom im Stadium IV, ER-positiv und/oder PR-positiv gemäß Immunhistochemie (IHC) und HER2-negativ (gemäß IHC oder ISH). Patienten können entweder eine messbare oder eine nicht messbare Erkrankung haben, beide sind erlaubt.
• Mindestens 10 Patienten in der Studie (~50 %) müssen eine PIK3CA-Mutation in ihrem Krebs haben
• Die Patientinnen müssen mindestens eine endokrine Therapielinie im metastasierten Setting erhalten haben oder während oder innerhalb von 1 Jahr der adjuvanten endokrinen Therapie mit metastasierendem Brustkrebs diagnostiziert worden sein. Es gibt keine Begrenzung für die Linien der Vorbehandlung im metastasierten Setting.
• Die Patienten müssen über verfügbares Gewebe (archivierte, formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Blöcke (FFPB) oder frisch gefrorenes Gewebe aus der ursprünglichen Diagnose oder Metastasierung) für korrelative Studien verfügen. Gewebe muss zum Zeitpunkt der Registrierung lokalisiert und verfügbar sein (Gewebe muss innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Studie eingereicht werden). Patienten können nicht mit Studienmedikamenten beginnen, wenn kein Gewebe verfügbar ist.
• Lebenserwartung ≥ 6 Monate

• Die Patienten müssen eine ausreichende hämatologische, hepatische und renale Funktion haben. Alle Labortests müssen weniger als 1 Woche nach Studieneintritt erhalten werden. Das beinhaltet:

  1. ANC >/= 1.500/mm3
  2. Thrombozytenzahl >/= 100.000/mm3
  3. HgB ≥ 9 g/dl
  4. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  5. INR ≤ 2
  6. Nüchtern-Plasmaglukose ≤ 140 mg/dL
  7. HgBA1C ≤ 8 %
  8. Gesamt-Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom, Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN, mit direktem Bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
  9. SGOT, SGPT ≤ 3 x ULN, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind
  10. SGOT, SGPT ≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.

• Die Patientinnen müssen postmenopausal sein. Postmenopausale weibliche Probanden sollten vor der Aufnahme in das Protokoll durch eines der folgenden definiert werden:

  1. Probanden mindestens 55 Jahre alt; ODER
  2. Personen unter 55 Jahren und natürlicher (spontaner) Amenorrhoe für mindestens 12 Monate oder Follikel-stimulierende Hormon (FSH)-Werte ≥ 40 IE/l und Östradiolspiegel </= 20 IE/l; ODER
  3. Vorherige bilaterale Ovarektomie; ODER

  4. Vorherige Strahlenkastration mit Amenorrhoe für mindestens 6 Monate

     HINWEIS: Die Behandlung mit einem Agonisten des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LH-RH) (wie Goserelinacetat oder Leuprolidacetat) ist zur Induktion einer ovariellen Suppression nicht zulässig.

• Die Patienten müssen alle im Protokoll beschriebenen Screening-Bewertungen absolvieren.

Ausschlusskriterien

• Lokal rezidivierender resezierbarer Brustkrebs.
• Jede Art von Malabsorptionssyndrom, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt.
• Patientinnen mit klinisch manifestem Diabetes mellitus (behandelt und/oder klinische Anzeichen oder mit Nüchternglukose >/= 140 mg/dl / 7,8 mmol/l), Schwangerschaftsdiabetes mellitus in der Anamnese oder dokumentiertem Steroid-induziertem Diabetes mellitus.
• Patienten, die </= 2 Wochen vor Studieneintritt eine Strahlentherapie erhalten haben. Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen sich von der durch diese Behandlung verursachten Toxizität (≤ Grad 1) erholt haben.
• Patienten, die </= 4 Wochen vor Studieneintritt eine systemische Krebstherapie wie Chemotherapie, Immuntherapie und/oder biologische Therapie erhalten haben. Eine gleichzeitige Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie) außer den im Protokoll angegebenen ist während der Studienteilnahme nicht gestattet. Die Patienten müssen die oben genannten Krebstherapien 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation abgesetzt haben und sich von der Toxizität (auf ≤ Grad 1, außer Alopezie), die durch frühere Behandlungen induziert wurde, erholt haben. Alle Prüfmedikamente sollten 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation abgesetzt werden.
• Vorherige hormonelle / endokrine Therapie </= 2 Wochen vor Studieneintritt. Die Patienten müssen sich von einer Toxizität > Grad 1 erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie.
• Vorherige Therapie mit einem PI3K-Inhibitor. Die vorherige Anwendung von Akt- oder mTOR-Hemmern ist erlaubt.
• Patienten, die </= 2 Wochen vor Studienbeginn pflanzliche Medikamente erhalten haben. Pflanzliche Medikamente umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng.
• Verwendung von Arzneimitteln, die CYP3A4-Modifikatoren sind
• Patienten, die derzeit Medikamente mit einem bekannten Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls oder der Induktion von Torsades de Pointes (TdP) erhalten und deren Behandlung vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament weder abgesetzt noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann.
• Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom in der Familienanamnese
• Patienten mit anormalen Calcium-, Kalium- oder Magnesiumspiegeln, die vor Beginn der Studienmedikation nicht angemessen auf den Normalbereich korrigiert werden können

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. laufende oder aktive Infektion, die parenterale Antibiotika erfordert
  2. Beeinträchtigung der Lungenfunktion (COPD > Grad 2, Lungenerkrankungen, die eine Sauerstofftherapie erfordern)
  3. symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV der Klassifikation der New York Heart Association für Herzerkrankungen)
  4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
  5. instabile Angina pectoris, Angioplastie, Stenting oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten
  6. unkontrollierte Hypertonie innerhalb von 2 Wochen nach Studienbeginn (systolischer Blutdruck > 180 mm Hg oder diastolischer Blutdruck > 110 mm Hg, festgestellt bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von 1 oder 2 Wochen trotz angemessener medizinischer Unterstützung)
  7. klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (multifokale ventrikuläre Extrasystolen, Bigeminie, Trigeminus, ventrikuläre Tachykardie, die symptomatisch ist oder behandelt werden muss [National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0, Grad 3]
  8. QTcF ≥ 480 ms im Screening-EKG
  9. Bekannte Vorgeschichte von QT/QTc-Verlängerung oder Torsades de Pointes (TdP)
  10. ST-Senkung oder -Hebung von ≥ 1,5 mm in 2 oder mehr Ableitungen
  11. Durchfall jeglicher Ursache ≥ CTCAE-Grad 2
  12. psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Patientensicherheit gefährden oder die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, einschließlich Führung eines Compliance-/Pillentagebuchs
  13. Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen (Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte müssen nach Abschluss der Strahlenbehandlung für mehr als 4 Wochen klinisch stabil sein)
  14. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von chronischem Leber- oder Nierenversagen
  15. Patienten mit bekannter chronischer oder akuter Pankreatitis in der Vorgeschichte

An dieser Studie können Personen aller Rassen und ethnischen Gruppen teilnehmen. In der beschriebenen klinischen Studie gibt es keine Verzerrung in Bezug auf Alter oder ethnische Zugehörigkeit. Diese Studie steht Frauen offen.