BYL719 og Letrozol hos postmenopausale patienter med hormonreceptorpositiv metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier

• Patienter skal give informeret skriftligt samtykke.
• Patienterne skal være >/= 18 år.
• ECOG ydeevne status 0 - 1.
• Klinisk stadium IV invasiv brystcarcinom, ER-positiv og/eller PR-positiv ved immunhistokemi (IHC) og HER2-negativ (ved IHC eller ISH). Patienter kan have enten målbar eller ikke-målbar sygdom, begge er tilladt.
• Mindst 10 patienter i forsøget (~50%) skal have en PIK3CA-mutation i deres cancer
• Patienter skal have haft mindst én linje af endokrin behandling i metastaserende omgivelser eller være diagnosticeret med metastatisk brystkræft under eller inden for 1 år efter adjuverende endokrin behandling. Der er ingen begrænsning på rækker af tidligere behandling i metastaserende omgivelser.
• Patienter skal have tilgængeligt væv (arkiverede formalinfikserede paraffinindlejrede blokke (FFPB) eller frisk frosset væv fra oprindelig diagnose eller metastatisk indstilling) til korrelative undersøgelser. Væv skal være lokaliseret og tilgængeligt på registreringstidspunktet (væv skal indsendes inden for 3 uger efter studiestart). Patienter vil ikke være i stand til at starte undersøgelsesmedicin uden tilgængelighed af væv.
• Forventet levetid ≥ 6 måneder

• Patienter skal have tilstrækkelig hæmatologisk funktion, lever- og nyrefunktion. Alle laboratorieprøver skal opnås mindre end 1 uge fra studiestart. Dette omfatter:

  1. ANC >/= 1.500/mm3
  2. blodpladetal >/=100.000/mm3
  3. HgB ≥ 9 g/dL
  4. Kreatinin ≤ 1,5x ULN
  5. INR ≤ 2
  6. Fastende plasmaglukose ≤ 140 mg/dL
  7. HgBA1C ≤ 8 %
  8. Total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (patienter med kendt Gilbert-syndrom, en total bilirubin ≤ 3,0 x ULN, med direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
  9. SGOT, SGPT ≤ 3 X ULN, hvis der ikke er levermetastaser
  10. SGOT, SGPT ≤ 5 X ULN, hvis levermetastaser er til stede
• Patienter skal kunne sluge og beholde oral medicin.

• Patienterne skal være postmenopausale. Postmenopausale kvindelige forsøgspersoner bør defineres inden protokoltilmelding af et af følgende:

  1. Forsøgspersoner på mindst 55 år; ELLER
  2. Personer under 55 år og naturligt (spontan) amenoré i mindst 12 måneder eller follikelstimulerende hormon (FSH) værdier ≥ 40 IE/L og østradiolniveauer </= 20 IE/L; ELLER
  3. Tidligere bilateral oophorektomi; ELLER

  4. Forudgående strålekastration med amenoré i mindst 6 måneder

     BEMÆRK: Behandling med en luteiniserende hormon-releasing hormon (LH-RH) agonist (såsom goserelinacetat eller leuprolidacetat) er ikke tilladt til induktion af ovariesuppression.

• Patienter skal gennemføre alle screeningsvurderinger som beskrevet i protokollen.

Eksklusionskriterier

• Lokalt tilbagevendende resektabel brystkræft.
• Enhver form for malabsorptionssyndrom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen.
• Patienter med klinisk manifest diabetes mellitus (behandlede og/eller kliniske tegn eller med fastende glukose >/= 140 mg/dL / 7,8 mmol/L), historie med svangerskabsdiabetes mellitus eller dokumenteret steroid-induceret diabetes mellitus.
• Patienter, der har modtaget strålebehandling </= 2 uger før studiestart. Patienter, der tidligere har modtaget strålebehandling, skal være kommet sig over toksicitet (≤ grad 1), induceret af denne behandling.
• Patienter, der har modtaget systemisk anti-cancerterapi såsom kemoterapi, immunterapi og/eller biologisk behandling </= 4 uger før studiestart. Samtidig anti-cancer terapi (kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi) end dem, der er specificeret i protokollen, er ikke tilladt under undersøgelsesdeltagelsen. Patienter skal have ophørt med ovennævnte cancerterapier i 4 uger forud for den første dosis af undersøgelsesmedicin samt restitueret fra toksicitet (til ≤ end grad 1, bortset fra alopeci) induceret af tidligere behandlinger. Ethvert forsøgslægemiddel bør seponeres 4 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Forudgående hormon-/endokrinbehandling </= 2 uger før studiestart. Patienterne skal være kommet sig over toksicitet > grad 1, bortset fra alopeci.
• Forudgående behandling med en PI3K-hæmmer. Forudgående brug af Akt- eller mTOR-hæmmere er tilladt.
• Patienter, der har modtaget naturlægemidler </= 2 uger før studiestart. Naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til: Perikon, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng.
• Brug af lægemidler, der er CYP3A4-modifikatorer
• Patienter, der aktuelt får medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes (TdP), og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin før påbegyndelse af studiemedicinsk behandling.
• Patienter med en familiehistorie med medfødt langt QT-syndrom
• Patienter med unormale calcium-, kalium- eller magnesiumniveauer, som ikke kan korrigeres tilstrækkeligt til at være inden for normalområdet før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

  1. igangværende eller aktiv infektion, der kræver parenterale antibiotika
  2. svækkelse af lungefunktionen (KOL > grad 2, lungetilstande, der kræver iltbehandling)
  3. symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (klasse III eller IV i New York Heart Associations klassifikation for hjertesygdom)
  4. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
  5. ustabil angina pectoris, angioplastik, stenting eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder
  6. ukontrolleret hypertension inden for 2 uger efter studiestart (systolisk blodtryk > 180 mm Hg eller diastolisk blodtryk > 110 mm Hg, fundet på to på hinanden følgende målinger adskilt af en 1- eller 2-ugers periode trods tilstrækkelig medicinsk støtte)
  7. klinisk signifikant hjertearytmi (multifokale præmature ventrikulære kontraktioner, bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi, der er symptomatisk eller kræver behandling [National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0, grad 3]
  8. QTcF ≥ 480 msek ved screening af EKG
  9. kendt historie med QT/QTc forlængelse eller Torsades de Pointes (TdP)
  10. ST-depression eller elevation på ≥ 1,5 mm i 2 eller flere ledninger
  11. Diarré uanset årsag ≥ CTCAE grad 2
  12. psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville kompromittere patientsikkerheden eller begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, herunder vedligeholdelse af en compliance/pilledagbog
  13. patienter med symptomgivende hjernemetastaser (patienter med en historie med hjernemetastaser skal være klinisk stabile i mere end 4 uger efter afslutning af strålebehandling)
  14. patienter med kendt historie med kronisk lever- eller nyresvigt
  15. patienter med kendt historie med kronisk eller akut pancreatitis

Individer af alle racer og etniske grupper er berettigede til denne prøvelse. Der er ingen skævhed over for alder eller race i det skitserede kliniske forsøg. Denne retssag er åben for optjening af kvinder.