BYL719 e letrozolo in pazienti in post-menopausa con carcinoma mammario metastatico positivo al recettore ormonale

Criterio di inclusione

• I pazienti devono fornire un consenso scritto informato.
• I pazienti devono avere >/= 18 anni di età.
• Stato delle prestazioni ECOG 0 - 1.
• Carcinoma mammario invasivo in stadio clinico IV, ER-positivo e/o PR-positivo mediante immunoistochimica (IHC) e HER2 negativo (mediante IHC o ISH). I pazienti possono avere una malattia misurabile o non misurabile, entrambi sono ammessi.
• Un minimo di 10 pazienti nello studio (~50%) dovrà avere una mutazione PIK3CA nel proprio tumore
• I pazienti devono aver ricevuto almeno una linea di terapia endocrina nel setting metastatico o essere diagnosticati con carcinoma mammario metastatico durante o entro 1 anno dalla terapia endocrina adiuvante. Non vi è alcun limite alle linee di trattamento precedente nel contesto metastatico.
• I pazienti devono disporre di tessuto disponibile (blocchi inclusi in paraffina fissati in formalina archiviati (FFPB) o tessuto fresco congelato dalla diagnosi originale o dall'impostazione metastatica) per gli studi correlati. Il tessuto deve essere localizzato e disponibile al momento della registrazione (il tessuto deve essere presentato entro 3 settimane dall'inizio dello studio). I pazienti non potranno iniziare i farmaci oggetto dello studio senza disponibilità di tessuto.
• Aspettativa di vita ≥ 6 mesi

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale. Tutti i test di laboratorio devono essere ottenuti entro meno di 1 settimana dall'ingresso nello studio. Ciò comprende:

  1. ANC >/= 1.500/mm3
  2. conta piastrinica >/=100.000/mm3
  3. HgB ≥ 9 g/dL
  4. Creatinina ≤ 1,5x ULN
  5. EUR ≤ 2
  6. Glicemia plasmatica a digiuno ≤ 140 mg/dL
  7. HgBA1C ≤ 8%
  8. Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN (pazienti con sindrome di Gilbert nota, bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN, con bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN)
  9. SGOT, SGPT ≤ 3 X ULN se non sono presenti metastasi epatiche
  10. SGOT, SGPT ≤ 5 X ULN se sono presenti metastasi epatiche
• I pazienti devono essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.

• I pazienti devono essere in post-menopausa. I soggetti di sesso femminile in post-menopausa devono essere definiti prima dell'arruolamento nel protocollo da uno dei seguenti:

  1. Soggetti di almeno 55 anni di età; O
  2. Soggetti di età inferiore a 55 anni e amenorrea naturale (spontanea) da almeno 12 mesi o valori di ormone follicolo-stimolante (FSH) ≥ 40 UI/L e livelli di estradiolo </= 20 UI/L; O
  3. Precedente ovariectomia bilaterale; O

  4. Precedente castrazione da radiazioni con amenorrea per almeno 6 mesi

     NOTA: Il trattamento con un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LH-RH) (come goserelin acetato o leuprolide acetato) non è consentito per l'induzione della soppressione ovarica.

• I pazienti devono completare tutte le valutazioni di screening come indicato nel protocollo.

Criteri di esclusione

• Carcinoma mammario resecabile localmente ricorrente.
• Qualsiasi tipo di sindrome da malassorbimento che influisca in modo significativo sulla funzione gastrointestinale.
• Pazienti con diabete mellito clinicamente manifesto (trattato e/o segni clinici o con glicemia a digiuno >/= 140 mg/dL / 7,8 mmol/L), storia di diabete mellito gestazionale o diabete mellito indotto da steroidi documentato.
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia </= 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. I pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia devono essersi ripresi dalla tossicità (≤ grado 1) indotta da questo trattamento.
• Pazienti che hanno ricevuto una terapia antitumorale sistemica come chemioterapia, immunoterapia e/o terapia biologica </= 4 settimane prima dell'ingresso nello studio. Durante la partecipazione allo studio non è consentita una terapia antitumorale concomitante (chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica) diversa da quelle specificate nel protocollo. I pazienti devono aver interrotto le suddette terapie antitumorali per 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, nonché essersi ripresi dalla tossicità (fino a ≤ al grado 1, ad eccezione dell'alopecia) indotta da trattamenti precedenti. Eventuali farmaci sperimentali devono essere interrotti 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Precedente terapia ormonale/endocrina </= 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. I pazienti devono essersi ripresi dalla tossicità > grado 1, ad eccezione dell'alopecia.
• Terapia precedente con un inibitore PI3K. È consentito l'uso precedente di inibitori Akt o mTOR.
• Pazienti che hanno ricevuto farmaci a base di erbe </= 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. I farmaci a base di erbe includono, ma non sono limitati a: erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng.
• Uso di farmaci che sono modificatori del CYP3A4
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta (TdP) e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare il trattamento con il farmaco oggetto dello studio.
• Pazienti con una storia familiare di sindrome congenita del QT lungo
• Pazienti con livelli anormali di calcio, potassio o magnesio che non possono essere adeguatamente corretti entro il range normale prima dell'inizio dei farmaci in studio

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

  1. infezione in corso o attiva che richiede antibiotici parenterali
  2. compromissione della funzione polmonare (BPCO > grado 2, condizioni polmonari che richiedono ossigenoterapia)
  3. insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III o IV della classificazione della New York Heart Association per le malattie cardiache)
  4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%
  5. angina pectoris instabile, angioplastica, stenting o infarto del miocardio entro 6 mesi
  6. ipertensione incontrollata entro 2 settimane dall'inizio dello studio (pressione arteriosa sistolica > 180 mm Hg o pressione arteriosa diastolica > 110 mm Hg, riscontrata in due misurazioni consecutive separate da un periodo di 1 o 2 settimane nonostante un adeguato supporto medico)
  7. aritmia cardiaca clinicamente significativa (contrazioni ventricolari premature multifocali, bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare sintomatica o che richiede trattamento [National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0, grade 3]
  8. QTcF ≥ 480 msec all'ECG di screening
  9. storia nota di prolungamento dell'intervallo QT/QTc o Torsades de Pointes (TdP)
  10. depressione o elevazione del tratto ST ≥ 1,5 mm in 2 o più derivazioni
  11. Diarrea da qualsiasi causa ≥ grado CTCAE 2
  12. malattia psichiatrica/situazioni sociali che comprometterebbero la sicurezza del paziente o limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, incluso il mantenimento di un diario della compliance/pillola
  13. pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche (i pazienti con una storia di metastasi cerebrali devono essere clinicamente stabili per più di 4 settimane dal completamento del trattamento con radiazioni)
  14. pazienti con anamnesi nota di insufficienza epatica o renale cronica
  15. pazienti con anamnesi nota di pancreatite cronica o acuta

Individui di tutte le razze e gruppi etnici possono partecipare a questa prova. Non vi è alcun pregiudizio verso l'età o la razza nello studio clinico delineato. Questo processo è aperto all'arruolamento delle donne.