BYL719 och Letrozol hos postmenopausala patienter med hormonreceptorpositiv metastaserad bröstcancer

Inklusionskriterier

• Patienter måste ge informerat skriftligt samtycke.
• Patienterna måste vara >/= 18 år gamla.
• ECOG-prestandastatus 0 - 1.
• Kliniskt stadium IV invasivt bröstkarcinom, ER-positivt och/eller PR-positivt genom immunhistokemi (IHC) och HER2-negativt (av IHC eller ISH). Patienter kan ha antingen mätbar eller icke-mätbar sjukdom, båda är tillåtna.
• Minst 10 patienter i studien (~50 %) kommer att behöva ha en PIK3CA-mutation i sin cancer
• Patienter måste ha haft minst en linje av endokrin behandling i metastaserande miljö, eller diagnostiseras med metastaserad bröstcancer under eller inom 1 år efter adjuvant endokrin behandling. Det finns ingen begränsning på rader av tidigare behandling i metastaserande miljö.
• Patienterna måste ha tillgänglig vävnad (arkiverade formalinfixerade paraffininbäddade block (FFPB) eller färskfrusen vävnad från ursprunglig diagnos eller metastaserande miljö) för korrelativa studier. Vävnaden måste vara lokaliserad och tillgänglig vid registreringstillfället (vävnaden måste lämnas in inom 3 veckor efter att studien påbörjats). Patienter kommer inte att kunna påbörja studieläkemedel utan vävnadstillgång.
• Förväntad livslängd ≥ 6 månader

• Patienterna måste ha adekvat hematologisk, lever- och njurfunktion. Alla laboratorietester måste erhållas mindre än 1 vecka från studiestart. Detta inkluderar:

  1. ANC >/= 1 500/mm3
  2. trombocytantal >/=100 000/mm3
  3. HgB ≥ 9 g/dL
  4. Kreatinin ≤ 1,5x ULN
  5. INR ≤ 2
  6. Fastande plasmaglukos ≤ 140 mg/dL
  7. HgBA1C ≤ 8 %
  8. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (patienter med känt Gilbert-syndrom, totalt bilirubin ≤ 3,0 x ULN, med direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
  9. SGOT, SGPT ≤ 3 X ULN om ingen levermetastas förekommer
  10. SGOT, SGPT ≤ 5 X ULN om levermetastaser föreligger
• Patienter måste kunna svälja och behålla oral medicin.

• Patienterna måste vara postmenopausala. Postmenopausala kvinnliga försökspersoner bör definieras före protokollregistrering av något av följande:

  1. Försökspersoner som är minst 55 år gamla; ELLER
  2. Försökspersoner under 55 år och naturligt (spontan) amenorré i minst 12 månader eller follikelstimulerande hormon (FSH) värden ≥ 40 IE/L och östradiolnivåer </= 20 IE/L; ELLER
  3. Tidigare bilateral ooforektomi; ELLER

  4. Tidigare strålkastrering med amenorré i minst 6 månader

     OBS: Behandling med en luteiniserande hormonfrisättande hormon (LH-RH) agonist (såsom goserelinacetat eller leuprolidacetat) är inte tillåten för induktion av ovariell suppression.

• Patienterna måste slutföra alla screeningbedömningar som beskrivs i protokollet.

Exklusions kriterier

• Lokalt återkommande resektabel bröstcancer.
• Alla typer av malabsorptionssyndrom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen.
• Patienter med kliniskt manifest diabetes mellitus (behandlade och/eller kliniska tecken eller med fasteglukos >/= 140 mg/dL / 7,8 mmol/L), historia av graviditetsdiabetes mellitus eller dokumenterad steroidinducerad diabetes mellitus.
• Patienter som har fått strålbehandling </= 2 veckor före studiestart. Patienter som tidigare har fått strålbehandling måste ha återhämtat sig från toxicitet (≤ grad 1) inducerad av denna behandling.
• Patienter som har fått systemisk anticancerterapi såsom kemoterapi, immunterapi och/eller biologisk terapi </= 4 veckor före studiestart. Samtidig anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi) annan än de som anges i protokollet är inte tillåten under studiedeltagandet. Patienter måste ha avbrutit ovanstående cancerterapier i 4 veckor före den första dosen av studiemedicinering, samt återhämtat sig från toxicitet (till ≤ än grad 1, förutom alopeci) inducerad av tidigare behandlingar. Eventuella prövningsläkemedel bör avbrytas 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
• Tidigare hormonell/endokrin behandling </= 2 veckor före studiestart. Patienterna måste ha återhämtat sig från toxicitet > grad 1, förutom alopeci.
• Tidigare behandling med en PI3K-hämmare. Tidigare användning av Akt eller mTOR-hämmare är tillåten.
• Patienter som har fått växtbaserade läkemedel </= 2 veckor före studiestart. Örtmediciner inkluderar, men är inte begränsade till: johannesört, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto och ginseng.
• Användning av läkemedel som är CYP3A4-modifierare
• Patienter som för närvarande får medicin med en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes (TdP) och behandlingen kan varken avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedelsbehandling påbörjas.
• Patienter med en familjehistoria av medfött långt QT-syndrom
• Patienter med onormala kalcium-, kalium- eller magnesiumnivåer som inte kan korrigeras på ett adekvat sätt till inom normalområdet innan studieläkemedel påbörjas

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

  1. pågående eller aktiv infektion som kräver parenterala antibiotika
  2. nedsatt lungfunktion (KOL > grad 2, lungtillstånd som kräver syrgasbehandling)
  3. symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (klass III eller IV i New York Heart Associations klassificering för hjärtsjukdom)
  4. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
  5. instabil angina pectoris, angioplastik, stenting eller hjärtinfarkt inom 6 månader
  6. okontrollerad hypertoni inom 2 veckor efter studiestart (systoliskt blodtryck > 180 mm Hg eller diastoliskt blodtryck > 110 mm Hg, hittat vid två på varandra följande mätningar åtskilda av en 1 eller 2-veckors period trots adekvat medicinskt stöd)
  7. kliniskt signifikant hjärtarytmi (multifokala prematura ventrikulära sammandragningar, bigeminy, trigeminy, ventrikulär takykardi som är symptomatisk eller kräver behandling [National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0, grad 3]
  8. QTcF ≥ 480 msek vid screening av EKG
  9. känd historia av QT/QTc-förlängning eller Torsades de Pointes (TdP)
  10. ST-sänkning eller höjd på ≥ 1,5 mm i 2 eller fler avledningar
  11. Diarré oavsett orsak ≥ CTCAE grad 2
  12. psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle äventyra patientsäkerheten eller begränsa efterlevnaden av studiekrav, inklusive underhåll av en efterlevnads-/pillerdagbok
  13. patienter med symtomatiska hjärnmetastaser (patienter med en historia av hjärnmetastaser måste vara kliniskt stabila i mer än 4 veckor efter avslutad strålbehandling)
  14. patienter med känd historia av kronisk lever- eller njursvikt
  15. patienter med känd historia av kronisk eller akut pankreatit

Individer av alla raser och etniska grupper är berättigade till denna rättegång. Det finns ingen partiskhet mot ålder eller ras i den beskrivna kliniska prövningen. Denna rättegång är öppen för kvinnor.