BYL719 e letrozol em pacientes pós-menopausa com câncer de mama metastático positivo para receptores hormonais

Critério de inclusão

• Os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito.
• Os pacientes devem ter >/= 18 anos de idade.
• Status de desempenho ECOG 0 - 1.
• Carcinoma mamário invasivo em estágio clínico IV, ER-positivo e/ou PR-positivo por imuno-histoquímica (IHC) e HER2 negativo (por IHC ou ISH). Os pacientes podem ter doença mensurável ou não mensurável, ambos são permitidos.
• Um mínimo de 10 pacientes no estudo (~ 50%) precisarão ter uma mutação PIK3CA em seu câncer
• Os pacientes devem ter tido pelo menos uma linha de terapia endócrina no cenário metastático, ou ser diagnosticado com câncer de mama metastático durante ou dentro de 1 ano de terapia endócrina adjuvante. Não há limite de linhas de tratamento anterior no cenário metastático.
• Os pacientes devem ter tecido disponível (blocos embebidos em parafina fixados em formol arquivados (FFPB) ou tecido fresco congelado do diagnóstico original ou configuração metastática) para estudos correlativos. O tecido precisa estar localizado e disponível no momento do registro (o tecido precisa ser enviado dentro de 3 semanas após o início do estudo). Os pacientes não poderão iniciar os medicamentos do estudo sem a disponibilidade de tecido.
• Expectativa de vida ≥ 6 meses

• Os pacientes devem ter função hematológica, hepática e renal adequadas. Todos os testes laboratoriais devem ser obtidos em menos de 1 semana a partir da entrada no estudo. Isso inclui:

  1. ANC >/= 1.500/mm3
  2. contagem de plaquetas >/=100.000/mm3
  3. HgB ≥ 9 g/dL
  4. Creatinina ≤ 1,5x LSN
  5. RNI ≤ 2
  6. Glicemia plasmática em jejum ≤ 140 mg/dL
  7. HgBA1C ≤ 8%
  8. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN (pacientes com síndrome de Gilbert conhecida, bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN, com bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN)
  9. SGOT, SGPT ≤ 3 X LSN se não houver metástase hepática presente
  10. SGOT, SGPT ≤ 5 X LSN se houver metástase hepática
• Os pacientes devem ser capazes de engolir e reter a medicação oral.

• Os pacientes devem estar na pós-menopausa. Indivíduos do sexo feminino na pós-menopausa devem ser definidos antes da inscrição no protocolo por qualquer um dos seguintes:

  1. Indivíduos com pelo menos 55 anos de idade; OU
  2. Indivíduos com menos de 55 anos de idade e amenorréia natural (espontânea) por pelo menos 12 meses ou valores de hormônio folículo-estimulante (FSH) ≥ 40 UI/L e níveis de estradiol </= 20 UI/L; OU
  3. Ooforectomia bilateral prévia; OU

  4. Castração prévia por radiação com amenorréia por pelo menos 6 meses

     NOTA: O tratamento com um agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LH-RH) (como acetato de goserelina ou acetato de leuprolida) não é permitido para indução de supressão ovariana.

• Os pacientes devem concluir todas as avaliações de triagem conforme descrito no protocolo.

Critério de exclusão

• Câncer de mama localmente recorrente ressecável.
• Qualquer tipo de síndrome de má absorção que afete significativamente a função gastrointestinal.
• Pacientes com diabetes mellitus manifestado clinicamente (tratados e/ou sinais clínicos ou com glicemia de jejum >/= 140 mg/dL / 7,8 mmol/L), história de diabetes mellitus gestacional ou diabetes mellitus induzida por esteroides documentada.
• Pacientes que receberam radioterapia </= 2 semanas antes da entrada no estudo. Os pacientes que receberam radioterapia prévia devem ter se recuperado da toxicidade (≤ grau 1) induzida por este tratamento.
• Pacientes que receberam terapia anti-câncer sistêmica, como quimioterapia, imunoterapia e/ou terapia biológica </= 4 semanas antes da entrada no estudo. A terapia anticancerígena concomitante (quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica) diferente das especificadas no protocolo não é permitida durante a participação no estudo. Os pacientes devem ter descontinuado as terapias de câncer acima por 4 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo, bem como recuperados da toxicidade (até ≤ do que grau 1, exceto para alopecia) induzida por tratamentos anteriores. Quaisquer drogas experimentais devem ser descontinuadas 4 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo.
• Terapia hormonal/endócrina anterior </= 2 semanas antes da entrada no estudo. Os pacientes devem ter se recuperado de toxicidade > grau 1, exceto para alopecia.
• Terapia prévia com um inibidor de PI3K. O uso prévio de inibidores de Akt ou mTOR é permitido.
• Pacientes que receberam medicamentos fitoterápicos </= 2 semanas antes da entrada no estudo. Medicamentos fitoterápicos incluem, mas não estão limitados a: erva de São João, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng.
• Uso de medicamentos modificadores do CYP3A4
• Pacientes que estão atualmente recebendo medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes (TdP) e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o tratamento medicamentoso do estudo.
• Pacientes com história familiar de síndrome do QT longo congênito
• Pacientes com níveis anormais de cálcio, potássio ou magnésio que não podem ser adequadamente corrigidos para a faixa normal antes do início dos medicamentos do estudo

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  1. infecção contínua ou ativa que requer antibióticos parenterais
  2. comprometimento da função pulmonar (DPOC > grau 2, condições pulmonares que requerem oxigenoterapia)
  3. insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe III ou IV da classificação da New York Heart Association para doenças cardíacas)
  4. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) < 50%
  5. angina pectoris instável, angioplastia, implante de stent ou infarto do miocárdio em 6 meses
  6. hipertensão não controlada dentro de 2 semanas após o início do estudo (pressão arterial sistólica > 180 mm Hg ou pressão arterial diastólica > 110 mm Hg, encontrada em duas medições consecutivas separadas por um período de 1 ou 2 semanas, apesar do suporte médico adequado)
  7. arritmia cardíaca clinicamente significativa (contrações ventriculares prematuras multifocais, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular sintomática ou que requer tratamento [National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events, Versão 4.0, grau 3]
  8. QTcF ≥ 480 ms no EKG de triagem
  9. história conhecida de prolongamento QT/QTc ou Torsades de Pointes (TdP)
  10. Depressão ou elevação de ST ≥ 1,5 mm em 2 ou mais derivações
  11. Diarreia de qualquer causa ≥ CTCAE grau 2
  12. doença psiquiátrica/situações sociais que comprometam a segurança do paciente ou limitem a adesão aos requisitos do estudo, incluindo a manutenção de um diário de adesão/pílula
  13. pacientes com metástases cerebrais sintomáticas (pacientes com histórico de metástases cerebrais devem permanecer clinicamente estáveis ​​por mais de 4 semanas após a conclusão do tratamento com radiação)
  14. pacientes com história conhecida de insuficiência renal ou hepática crônica
  15. pacientes com história conhecida de pancreatite crônica ou aguda

Indivíduos de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este teste. Não há viés em relação à idade ou raça no ensaio clínico descrito. Este julgamento está aberto ao recrutamento de mulheres.