BYL719 и летрозол у пациенток в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы с положительной реакцией на гормональные рецепторы

Критерии включения

• Пациенты должны предоставить информированное письменное согласие.
• Возраст пациентов должен быть >/= 18 лет.
• Состояние производительности ECOG 0–1.
• Клиническая стадия IV инвазивной карциномы молочной железы, ER-положительная и / или PR-положительная по данным иммуногистохимии (IHC) и HER2-отрицательная (по IHC или ISH). Пациенты могут иметь измеримое или неизмеримое заболевание, оба варианта допускаются.
• Минимум 10 пациентов в исследовании (~ 50%) должны иметь мутацию PIK3CA в своем раке.
• Пациенты должны пройти как минимум одну линию эндокринной терапии в условиях метастазирования или у них должен быть диагностирован метастатический рак молочной железы во время или в течение 1 года адъювантной эндокринной терапии. Нет ограничений на линии предшествующего лечения в условиях метастазирования.
• Пациенты должны иметь доступную ткань (заархивированные фиксированные формалином залитые в парафин блоки (FFPB) или свежезамороженную ткань из исходного диагноза или метастазов) для корреляционных исследований. Ткань должна быть обнаружена и доступна во время регистрации (ткань должна быть представлена ​​в течение 3 недель после начала исследования). Пациенты не смогут начать прием исследуемых препаратов без наличия тканей.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 месяцев

• Пациенты должны иметь адекватную гематологическую, печеночную и почечную функцию. Все лабораторные анализы должны быть получены менее чем за 1 неделю до начала исследования. Это включает в себя:

  1. ANC >/= 1500/мм3
  2. количество тромбоцитов >/=100 000/мм3
  3. HgB ≥ 9 г/дл
  4. Креатинин ≤ 1,5x ВГН
  5. МНО ≤ 2
  6. Глюкоза плазмы натощак ≤ 140 мг/дл
  7. HgBA1C ≤ 8%
  8. Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН (пациенты с известным синдромом Жильбера, общий билирубин ≤ 3,0 x ВГН, с прямым билирубином ≤ 1,5 x ВГН)
  9. SGOT, SGPT ≤ 3 X ULN, если нет метастазов в печень
  10. SGOT, SGPT ≤ 5 X ULN, если присутствуют метастазы в печень
• Пациенты должны быть в состоянии глотать и удерживать пероральные лекарства.

• Пациенты должны быть в постменопаузе. Субъекты женского пола в постменопаузе должны быть определены до включения в протокол любым из следующих способов:

  1. Субъекты не моложе 55 лет; ИЛИ
  2. Субъекты моложе 55 лет и естественная (спонтанная) аменорея в течение как минимум 12 месяцев или значения фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) ≥ 40 МЕ/л и уровни эстрадиола </= 20 МЕ/л; ИЛИ
  3. Предшествующая двусторонняя овариэктомия; ИЛИ

  4. Предварительная лучевая кастрация с аменореей не менее 6 мес.

     ПРИМЕЧАНИЕ. Лечение агонистом рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГ-РГ) (таким как ацетат гозерелина или ацетат лейпролида) не допускается для индукции подавления функции яичников.

• Пациенты должны пройти все скрининговые оценки, как указано в протоколе.

Критерий исключения

• Местно-рецидивирующий операбельный рак молочной железы.
• Любой вид синдрома мальабсорбции, существенно влияющий на функцию желудочно-кишечного тракта.
• Пациенты с клинически манифестным сахарным диабетом (пролеченные и/или клинические признаки или с уровнем глюкозы натощак >/= 140 мг/дл/7,8 ммоль/л), гестационным сахарным диабетом в анамнезе или документально подтвержденным сахарным диабетом, вызванным приемом стероидов.
• Пациенты, получившие лучевую терапию </= за 2 недели до включения в исследование. Пациенты, ранее получавшие лучевую терапию, должны оправиться от токсичности (≤ степени 1), вызванной этим лечением.
• Пациенты, которые получали системную противораковую терапию, такую ​​как химиотерапия, иммунотерапия и/или биологическая терапия </= 4 недели до включения в исследование. Сопутствующая противораковая терапия (химиотерапия, иммунотерапия, биологическая терапия), кроме указанных в протоколе, не допускается во время участия в исследовании. Пациенты должны были прекратить вышеуказанные методы лечения рака за 4 недели до приема первой дозы исследуемого препарата, а также восстановиться после токсичности (до степени ≤ 1, за исключением алопеции), вызванной предыдущим лечением. Прием любых исследуемых препаратов следует прекратить за 4 недели до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Предшествующая гормональная/эндокринная терапия </= за 2 недели до включения в исследование. Пациенты должны выздороветь от токсичности > 1 степени, за исключением алопеции.
• Предшествующая терапия ингибитором PI3K. Допускается предварительное применение ингибиторов Akt или mTOR.
• Пациенты, получавшие лекарственные травы </= за 2 недели до включения в исследование. Травяные лекарства включают, но не ограничиваются: зверобой, кава, эфедра (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень.
• Применение препаратов, являющихся модификаторами CYP3A4.
• Пациенты, которые в настоящее время получают лекарства с известным риском удлинения интервала QT или индуцирования пируэтной желудочковой тахикардии (TdP), и лечение не могут быть прекращены или переведены на другое лекарство до начала лечения исследуемым лекарственным средством.
• Пациенты с семейным анамнезом врожденного синдрома удлиненного интервала QT
• Пациенты с аномальными уровнями кальция, калия или магния, которые не могут быть адекватно скорректированы до нормального диапазона до начала приема исследуемых препаратов.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  1. продолжающаяся или активная инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков
  2. нарушение функции легких (ХОБЛ > 2 степени, заболевания легких, требующие оксигенотерапии)
  3. симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по классификации болезней сердца Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%
  5. нестабильная стенокардия, ангиопластика, стентирование или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев
  6. неконтролируемая артериальная гипертензия в течение 2 недель после начала исследования (систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 110 мм рт. ст., обнаруженное при двух последовательных измерениях, разделенных периодом в 1 или 2 недели, несмотря на адекватную медицинскую поддержку)
  7. клинически значимая сердечная аритмия (мультифокальная экстрасистолия желудочков, бигеминия, тригеминия, желудочковая тахикардия, которая является симптоматической или требует лечения [Национальный институт рака - Общие критерии терминологии нежелательных явлений, версия 4.0, степень 3]
  8. QTcF ≥ 480 мс на скрининговой ЭКГ
  9. известная история удлинения интервала QT/QTc или Torsades de Pointes (TdP)
  10. Депрессия или элевация ST ≥ 1,5 мм в 2 или более отведениях
  11. Диарея любой причины ≥ CTCAE степени 2
  12. психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента или ограничить соблюдение требований исследования, включая ведение дневника соблюдения/приема лекарств
  13. пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг (пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе должны быть клинически стабильными в течение более 4 недель после завершения лучевой терапии)
  14. пациенты с известной историей хронической печеночной или почечной недостаточности
  15. пациенты с известной историей хронического или острого панкреатита

Право на участие в этом испытании имеют лица всех рас и этнических групп. В описанном клиническом испытании нет предубеждений в отношении возраста или расы. Это испытание открыто для начисления женщин.