BYL719 y letrozol en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico con receptor hormonal positivo

Criterios de inclusión

• Los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes deben tener >/= 18 años de edad.
• Estado de rendimiento ECOG 0 - 1.
• Carcinoma mamario invasivo en estadio clínico IV, ER positivo y/o PR positivo por inmunohistoquímica (IHC) y HER2 negativo (por IHC o ISH). Los pacientes pueden tener una enfermedad medible o no medible, ambas están permitidas.
• Un mínimo de 10 pacientes en el ensayo (~50 %) deberán tener una mutación PIK3CA en su cáncer
• Los pacientes deben haber tenido al menos una línea de terapia endocrina en el entorno metastásico, o haber sido diagnosticados con cáncer de mama metastásico durante o dentro de 1 año de la terapia endocrina adyuvante. No hay límite en las líneas de tratamiento previo en el entorno metastásico.
• Los pacientes deben tener tejido disponible (bloques embebidos en parafina fijados con formalina (FFPB) archivados o tejido fresco congelado del diagnóstico original o del entorno metastásico) para los estudios correlativos. El tejido debe estar ubicado y disponible en el momento del registro (el tejido debe enviarse dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del estudio). Los pacientes no podrán comenzar a tomar los medicamentos del estudio sin disponibilidad de tejido.
• Esperanza de vida ≥ 6 meses

• Los pacientes deben tener una función hematológica, hepática y renal adecuada. Todas las pruebas de laboratorio deben obtenerse en menos de 1 semana desde el ingreso al estudio. Esto incluye:

  1. RAN >/= 1.500/mm3
  2. recuento de plaquetas >/=100.000/mm3
  3. HgB ≥ 9 g/dl
  4. Creatinina ≤ 1,5x LSN
  5. RIN ≤ 2
  6. Glucosa plasmática en ayunas ≤ 140 mg/dL
  7. HgBA1C ≤ 8%
  8. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN (pacientes con síndrome de Gilbert conocido, una bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN, con bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN)
  9. SGOT, SGPT ≤ 3 X ULN si no hay metástasis hepática presente
  10. SGOT, SGPT ≤ 5 X ULN si hay metástasis hepática
• Los pacientes deben poder tragar y retener la medicación oral.

• Los pacientes deben ser posmenopáusicos. Las mujeres posmenopáusicas deben definirse antes de la inscripción en el protocolo por cualquiera de los siguientes:

  1. Sujetos de al menos 55 años de edad; O
  2. Sujetos menores de 55 años y amenorrea natural (espontánea) durante al menos 12 meses o valores de hormona estimulante del folículo (FSH) ≥ 40 UI/L y niveles de estradiol </= 20 UI/L; O
  3. ooforectomía bilateral previa; O

  4. Castración previa por radiación con amenorrea durante al menos 6 meses

     NOTA: El tratamiento con un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH) (como el acetato de goserelina o el acetato de leuprolida) no está permitido para la inducción de la supresión ovárica.

• Los pacientes deben completar todas las evaluaciones de detección como se describe en el protocolo.

Criterio de exclusión

• Cáncer de mama resecable localmente recurrente.
• Cualquier tipo de síndrome de malabsorción que afecte significativamente la función gastrointestinal.
• Pacientes con diabetes mellitus clínicamente manifiesta (tratados y/o con signos clínicos o con glucosa en ayunas >/= 140 mg/dL / 7,8 mmol/L), antecedentes de diabetes mellitus gestacional o diabetes mellitus inducida por esteroides documentada.
• Pacientes que hayan recibido radioterapia </= 2 semanas antes del ingreso al estudio. Los pacientes que hayan recibido radioterapia previa deben haberse recuperado de la toxicidad (≤ grado 1) inducida por este tratamiento.
• Pacientes que hayan recibido terapia sistémica contra el cáncer, como quimioterapia, inmunoterapia y/o terapia biológica </= 4 semanas antes del ingreso al estudio. La terapia contra el cáncer concurrente (quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica) distinta de las especificadas en el protocolo no está permitida durante la participación en el estudio. Los pacientes deben haber interrumpido las terapias contra el cáncer anteriores durante 4 semanas antes de la primera dosis del medicamento del estudio, así como haberse recuperado de la toxicidad (hasta ≤ de grado 1, excepto para la alopecia) inducida por tratamientos anteriores. Cualquier fármaco en investigación debe suspenderse 4 semanas antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
• Terapia hormonal / endocrina previa </= 2 semanas antes del ingreso al estudio. Los pacientes deben haberse recuperado de toxicidad > grado 1, excepto por alopecia.
• Terapia previa con un inhibidor de PI3K. Se permite el uso previo de inhibidores de Akt o mTOR.
• Pacientes que hayan recibido medicamentos a base de hierbas </= 2 semanas antes del ingreso al estudio. Los medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros: hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng.
• Uso de fármacos que son modificadores de CYP3A4
• Los pacientes que actualmente reciben medicación con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes (TdP) y el tratamiento no puede suspenderse ni cambiarse a una medicación diferente antes de comenzar el tratamiento con el fármaco del estudio.
• Pacientes con antecedentes familiares de síndrome de QT largo congénito
• Pacientes con niveles anormales de calcio, potasio o magnesio que no pueden corregirse adecuadamente dentro del rango normal antes de iniciar los medicamentos del estudio

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

  1. infección en curso o activa que requiere antibióticos parenterales
  2. alteración de la función pulmonar (EPOC > grado 2, afecciones pulmonares que requieren oxigenoterapia)
  3. insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la clasificación de la New York Heart Association para enfermedades cardíacas)
  4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 %
  5. angina de pecho inestable, angioplastia, colocación de stent o infarto de miocardio dentro de los 6 meses
  6. Hipertensión no controlada dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del estudio (presión arterial sistólica > 180 mm Hg o presión arterial diastólica > 110 mm Hg, encontrada en dos mediciones consecutivas separadas por un período de 1 o 2 semanas a pesar del apoyo médico adecuado)
  7. arritmia cardíaca clínicamente significativa (contracciones ventriculares prematuras multifocales, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular sintomática o que requiere tratamiento [National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0, grade 3]
  8. QTcF ≥ 480 mseg en EKG de detección
  9. antecedentes conocidos de prolongación de QT/QTc o Torsades de Pointes (TdP)
  10. Descenso o elevación del ST ≥ 1,5 mm en 2 o más derivaciones
  11. Diarrea de cualquier causa ≥ CTCAE grado 2
  12. enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que comprometerían la seguridad del paciente o limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, incluido el mantenimiento de un diario de cumplimiento/píldora
  13. pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas (los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales deben estar clínicamente estables durante más de 4 semanas desde la finalización del tratamiento con radiación)
  14. pacientes con antecedentes conocidos de insuficiencia renal o hepática crónica
  15. pacientes con antecedentes conocidos de pancreatitis crónica o aguda

Las personas de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este ensayo. No hay sesgo hacia la edad o la raza en el ensayo clínico descrito. Este juicio está abierto a la acumulación de mujeres.