Modifications de la liaison striatale [11C]ORM-13070 provoquées par la modification des niveaux de noradrénaline endogène (AIMI2)

Objectifs

L'objectif principal de l'étude est d'étudier plus avant si l'absorption striatale [11C]ORM-13070 peut être réduite par des défis physiologiques et pharmacologiques qui augmentent les concentrations synaptiques de l'agoniste endogène des récepteurs alpha2C-adrénergiques, la noradrénaline, dans le cerveau humain.

Méthodologie

La TEP sera utilisée pour étudier les effets de deux provocations différentes à la noradrénaline sur l'absorption striatale du nouvel agent d'imagerie des récepteurs alpha2C-adrénergiques, [11C]ORM-13070. Chacun des huit sujets de l'étude subira une TEP de base sans aucun prétraitement et deux scans avec deux provocations différentes à la noradrénaline : i.v. perfusion de kétamine et une dose orale unique d'atomoxétine associée à un test de pression à froid. La séquence de l'analyse de base et des autres analyses pour chaque sujet sera basée sur une randomisation équilibrée. L'administration en double aveugle des prétraitements ne sera pas possible, mais les données de TEP seront analysées par une personne qui n'est pas au courant de l'identité du traitement. Des échantillons de sang veineux seront prélevés pour la détermination des concentrations du traceur [11C]ORM-13070 et de ses métabolites radioactifs, des médicaments à l'essai atomoxétine et kétamine, et de la noradrénaline endogène en tant que biomarqueur des défis utilisés. La tension artérielle et la fréquence cardiaque seront mesurées en tant qu'indicateurs physiologiques de l'activation sympathique. La sécurité des sujets sera surveillée par des signes vitaux, un interrogatoire et une observation clinique. Le potentiel de liaison du traceur dans le striatum au départ sera comparé au potentiel de liaison du traceur après chacune des provocations à la noradrénaline.

Taille de l'échantillon

Huit sujets masculins en bonne santé seront inclus dans l'étude. Les sujets abandonnés peuvent être remplacés par de nouveaux sujets selon la décision du chercheur principal

Durée du traitement

Après la visite de dépistage, il y aura un intervalle d'au plus 45 jours avant la première visite TEP. Chaque sujet subira 3 scans TEP : un scan TEP de base et deux scans avec provocation à la noradrénaline. Les expériences TEP de chaque sujet seront séparées par des intervalles d'au moins 5 jours. Une visite de fin d'étude aura lieu dans les 21 jours suivant la dernière TEP.

Évaluations

Efficacité : L'occupation des récepteurs alpha2C-adrénergiques dans le noyau caudé et le putamen sera évaluée à l'aide de l'agent d'imagerie TEP [11C]ORM-13070 après l'administration de deux provocations à la noradrénaline, la kétamine et l'atomoxétine combinées au test du presseur à froid. Les différences d'occupation des récepteurs striataux du traceur seront évaluées à l'aide de modèles tissulaires de référence établis et des potentiels de liaison du compartiment non déplaçable (BPND) selon l'équation : Occupation = [(BPND bl - BPND challenge) / BPNDbl x 100 %] . Les concentrations plasmatiques de noradrénaline seront mesurées en tant que biomarqueur biochimique avant et après les interventions pour valider les défis de noradrénaline utilisés. La tension artérielle et la fréquence cardiaque seront utilisées comme biomarqueurs physiologiques.

Sécurité : Les signes vitaux, les symptômes subjectifs et l'ECG seront surveillés lors des visites TEP. Les sujets resteront au centre d'étude pendant au moins 4 h après chaque TEP, après quoi le sujet sera renvoyé sur la base d'une évaluation clinique avec une liste de contrôle de sécurité.

Pharmacocinétique : des échantillons de sang veineux seront prélevés pour déterminer les concentrations du traceur [11C]ORM-13070 et de ses métabolites radioactifs, ainsi que des agents de prétraitement atomoxétine et kétamine à des moments prédéfinis afin de fournir des informations sur la fraction de traceur intact. dans le sang et de documenter l'exposition aux agents pharmacologiques lors des TEP. Aucun calcul pharmacocinétique formel ne sera effectué.

Méthodes statistiques:

Efficacité, innocuité et pharmacocinétique : les différences d'absorption striatale de [11C]ORM-13070 entre la condition de base et les différents prétraitements seront considérées comme une variable de résultat principale et une analyse statistique sera effectuée avec une analyse de la variance. Une analyse statistique descriptive des fractions de traceurs dans le sang lors des scans et des concentrations des agents de prétraitement employés sera effectuée. Les données démographiques et autres données de base, les déterminations de sécurité en laboratoire, l'examen physique, la tension artérielle, la fréquence cardiaque, l'ECG, les EI et les traitements concomitants seront résumés avec des statistiques descriptives ou répertoriés.