Veranderingen in striatale [11C]ORM-13070-binding veroorzaakt door veranderende niveaus van endogene noradrenaline (AIMI2)

Doelstellingen

Het primaire doel van de studie is om verder te onderzoeken of striatale [11C]ORM-13070-opname kan worden verminderd door fysiologische en farmacologische uitdagingen die de synaptische concentraties van de endogene alfa2C-adrenoceptoragonist, noradrenaline, in het menselijk brein verhogen.

Methodologie

PET zal gebruikt worden om de effecten te bestuderen van twee verschillende noradrenaline provocaties op de striatale opname van het nieuwe alfa2C-adrenoceptor beeldvormingsmiddel, [11C]ORM-13070. Elk van de acht proefpersonen ondergaat één baseline PET-scan zonder enige voorbehandeling en twee scans met twee verschillende noradrenalineprovocaties: i.v. infusie van ketamine en een enkele orale dosis atomoxetine gecombineerd met een koudedruktest. De volgorde van de basislijnscan en de andere scans voor elk onderwerp zal gebaseerd zijn op gebalanceerde randomisatie. Dubbelblinde toediening van de voorbehandelingen zal niet mogelijk zijn, maar de PET-scangegevens zullen worden geanalyseerd door een persoon die niet op de hoogte is van de behandelingsidentiteit. Veneuze bloedmonsters zullen worden verzameld voor het bepalen van de concentraties van de [11C]ORM-13070-tracer en zijn radioactieve metabolieten, de testgeneesmiddelen atomoxetine en ketamine, en endogene noradrenaline als biomarker van de toegepaste provocaties. Bloeddruk en hartslag worden gemeten als fysiologische indicatoren van sympathische activatie. De veiligheid van de proefpersonen wordt bewaakt door middel van vitale functies, ondervraging en klinische observatie. Het bindingspotentieel van de tracer in het striatum bij aanvang zal worden vergeleken met het tracer-bindingspotentieel na elk van de noradrenalineprovocaties.

Steekproefgrootte

Acht gezonde mannelijke proefpersonen zullen in het onderzoek worden opgenomen. Beëindigde onderwerpen kunnen worden vervangen door nieuwe onderwerpen zoals besloten door de hoofdonderzoeker

Duur van de behandeling

Na het screeningsbezoek is er een interval van maximaal 45 dagen voor het eerste PET-bezoek. Elk onderwerp ondergaat 3 PET-scans: een baseline PET-scan en twee scans met noradrenaline-uitdagingen. De PET-experimenten van elke proefpersoon worden gescheiden met tussenpozen van ten minste 5 dagen. Binnen 21 dagen na de laatste PET-scan vindt een afstudeerbezoek plaats.

beoordelingen

Werkzaamheid: De bezetting van de alfa2C-adrenoceptor in de nucleus caudatus en het putamen zal worden beoordeeld met behulp van het PET-beeldvormingsmiddel [11C]ORM-13070 na toediening van twee noradrenalineprovocaties, ketamine en atomoxetine in combinatie met de koudedruktest. Verschillen in striatale receptorbezetting van de tracer zullen worden beoordeeld met behulp van gevestigde referentieweefselmodellen en de bindingspotentialen van het niet-verplaatsbare compartiment (BPND) volgens de vergelijking: Bezetting = [(BPND bl - BPND challenge) / BPNDbl x 100%] . Plasma-noradrenalineconcentraties zullen worden gemeten als een biochemische biomarker voor en na de interventies om de toegepaste noradrenaline-uitdagingen te valideren. Bloeddruk en hartslag zullen worden gebruikt als fysiologische biomarkers.

Veiligheid: Vitale functies, subjectieve symptomen en ECG worden gecontroleerd tijdens de PET-bezoeken. Proefpersonen blijven na elke PET-scan minimaal 4 uur in het onderzoekscentrum, waarna de proefpersoon wordt ontslagen op basis van klinische evaluatie met een veiligheidschecklist.

Farmacokinetiek: Veneuze bloedmonsters zullen worden verzameld voor het bepalen van de concentraties van de [11C]ORM-13070-tracer en zijn radioactieve metabolieten, en de voorbehandelingsmiddelen atomoxetine en ketamine op vooraf gedefinieerde tijdstippen om informatie te verschaffen over de fractie intacte tracer in bloed en om de blootstelling aan de farmacologische agentia tijdens de PET-scans te documenteren. Er zullen geen formele farmacokinetische berekeningen worden uitgevoerd.

Statistische methoden:

Werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek: Verschillen in striatale [11C]ORM-13070-opname tussen de uitgangssituatie en de verschillende voorbehandelingen zullen worden beschouwd als een primaire uitkomstvariabele en er zal statistische analyse worden uitgevoerd met variantieanalyse. Beschrijvende statistische analyse van de tracerfracties in het bloed tijdens de scans en de concentraties van de gebruikte voorbehandelingsmiddelen zal worden uitgevoerd. Demografische en andere basisgegevens, laboratoriumveiligheidsbepalingen, lichamelijk onderzoek, BP, HR, ECG, AE's en gelijktijdige behandelingen worden samengevat met beschrijvende statistieken of vermeld.