Az endogén noradrenalin szintjének változása által kiváltott változások a striatális [11C]ORM-13070 kötődésben (AIMI2)

Célok

A tanulmány elsődleges célja annak további vizsgálata, hogy a striatális [11C]ORM-13070 felvétele csökkenthető-e olyan fiziológiai és farmakológiai kihívásokkal, amelyek növelik az endogén alfa2C-adrenoceptor agonista, a noradrenalin szinaptikus koncentrációját az emberi agyban.

Módszertan

A PET-et két különböző noradrenalin kihívásnak az új alfa2C-adrenoceptor képalkotó szer, a [11C]ORM-13070 striatális felvételére gyakorolt ​​hatásának tanulmányozására fogják használni. Mind a nyolc vizsgálati alanyon egy alapvonal PET-vizsgálatot végeznek előkezelés nélkül, és két vizsgálatot két különböző noradrenalin-terheléssel: i.v. ketamin infúzió és egyetlen orális adag atomoxetin hidegnyomás-teszttel kombinálva. Az alapvonali szkennelés és a többi szkennelés sorrendje az egyes alanyoknál a kiegyensúlyozott randomizáción alapul. Az előkezelések kettős vak beadása nem lehetséges, de a PET szkennelési adatokat olyan személy elemzi, aki nem ismeri a kezelés azonosságát. Vénás vérmintákat veszünk a [11C]ORM-13070 nyomjelző és radioaktív metabolitjai, az atomoxetin és a ketamin, valamint az endogén noradrenalin, mint az alkalmazott kihívások biomarkerejének koncentrációjának meghatározására. A vérnyomást és a pulzusszámot a szimpatikus aktiválás fiziológiai mutatóiként mérik. Az alany biztonságát létfontosságú jelek, kikérdezés és klinikai megfigyelés követi. A tracer kötődési potenciálját a striatumban az alapvonalon összehasonlítják a nyomjelző kötési potenciáljával az egyes noradrenalin-kihívások után.

Minta nagysága

Nyolc egészséges férfi alany vesz majd részt a vizsgálatban. A megszűnt alanyok helyébe új alanyok léphetnek a vezető kutató döntése alapján

A kezelés időtartama

A szűrővizsgálatot követően az első PET-látogatás előtt 45 napnál nem hosszabb idő telik el. Minden alany 3 PET-vizsgálaton esik át: egy alapvonal PET-vizsgálaton és két szkennelésen noradrenalin-terheléssel. Az egyes alanyok PET-kísérleteit legalább 5 napos intervallumok választják el egymástól. Az utolsó PET-vizsgálatot követő 21 napon belül vizsgálat végi látogatásra kerül sor.

Értékelések

Hatékonyság: Az alfa2C-adrenoceptorok elfoglaltságát a nucleus caudatusban és a putamenben a [11C]ORM-13070 PET képalkotó ágens segítségével értékelik, miután két noradrenalin-teszt, ketamin és atomoxetin adtunk együtt hidegnyomásteszttel. A tracer striatális receptorok elfoglaltságában mutatkozó különbségeket megállapított referencia szövetmodellek és a nem elmozdítható rész (BPND) kötési potenciálja alapján értékeljük a következő egyenlet szerint: Foglaltság = [(BPND bl - BPND kihívás) / BPNDbl x 100%] . A plazma noradrenalin koncentrációját biokémiai biomarkerként mérik a beavatkozások előtt és után, hogy validálják az alkalmazott noradrenalin kihívásokat. A vérnyomást és a pulzusszámot fiziológiai biomarkerként fogják használni.

Biztonság: A PET-látogatás során az életjeleket, a szubjektív tüneteket és az EKG-t monitorozni fogják. Az alanyok minden PET-vizsgálat után legalább 4 óráig a vizsgálati központban maradnak, majd az alanyokat a klinikai értékelés alapján, biztonsági ellenőrző listával együtt elbocsátják.

Farmakokinetika: Vénás vérmintákat veszünk a [11C]ORM-13070 nyomjelző és radioaktív metabolitjai, valamint az atomoxetin és ketamin előkezelési szerek koncentrációinak meghatározásához előre meghatározott időpontokban, hogy információt kapjunk az érintetlen nyomjelző frakciójáról vérben, valamint a PET-vizsgálatok során a farmakológiai anyagoknak való kitettség dokumentálása. Formális farmakokinetikai számításokat nem végeznek.

Statisztikai módszerek:

Hatékonyság, biztonságosság és farmakokinetika: A striatális [11C]ORM-13070 felvételében az alapállapot és a különböző előkezelések közötti különbségeket elsődleges kimeneti változónak tekintjük, és a statisztikai elemzést varianciaanalízissel végezzük. A szkennelések során a vérben lévő nyomjelző frakciók és az alkalmazott előkezelő szerek koncentrációinak leíró statisztikai elemzésére kerül sor. A demográfiai és egyéb alapadatokat, a laboratóriumi biztonsági meghatározásokat, a fizikális vizsgálatot, a vérnyomást, a pulzusszámot, az EKG-t, a mellékhatásokat és az egyidejű kezeléseket leíró statisztikákkal összegzik vagy felsorolják.